Carcinoma tiroideo morulare cribriforme: comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
20 aprile 2026

Il carcinoma tiroideo cribriforme morulare (CMTC) è un raro tipo di tumore della tiroide con un aspetto distintivo al microscopio e un importante legame con una condizione ereditaria chiamata poliposi adenomatosa familiare (FAP). La tiroide è una ghiandola a forma di farfalla situata nella parte anteriore del collo che contribuisce a regolare il metabolismo. Il CMTC era un tempo classificato insieme al carcinoma tiroideo papillare come "variante cribriforme-morulare", ma a partire dalla classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità del 2022, è riconosciuto come un tipo di tumore distinto.

Circa il 90% dei pazienti affetti da CMTC sono donne di età inferiore ai 40 anni. Approssimativamente il 30-40% dei casi si verifica in persone affette da FAP, motivo per cui l'identificazione del CMTC ha importanti implicazioni non solo per la paziente, ma anche per i suoi familiari.

Quali sono i sintomi del carcinoma cribriforme morulare della tiroide?

Come altri tumori della tiroide, il carcinoma papillare della tiroide (CMTC) spesso non causa sintomi nelle fasi iniziali e viene in genere diagnosticato quando un nodulo tiroideo viene palpato durante un esame fisico o visualizzato tramite diagnostica per immagini. Quando si manifestano i sintomi, questi possono includere:

Un nodulo o gonfiore nella parte anteriore del collo.
Difficoltà a deglutire o respirare.
Raucedine o altri cambiamenti nella voce.

Poiché molti pazienti affetti da CMTC presentano anche FAP, ad alcuni viene diagnosticata la CMTC per la prima volta in seguito a un'ecografia tiroidea di routine eseguita nell'ambito del monitoraggio della FAP, prima che si manifestino sintomi a livello del collo.

Quali sono le cause del carcinoma cribriforme morulare della tiroide?

Le alterazioni nella rete di segnalazione cellulare causano la CMTC, nota anche come via WNT/β-catenina. Nelle cellule sane, la β-catenina (beta-catenina) è una proteina localizzata sulla membrana cellulare, dove contribuisce all'adesione tra le cellule. La quantità di β-catenina libera all'interno della cellula è normalmente mantenuta bassa da un'altra proteina chiamata APC, che agisce come un interruttore disattivando il segnale di crescita. Quando l'APC o la β-catenina vengono danneggiate, la β-catenina si accumula e si sposta nel nucleo, dove attiva i geni che inducono una crescita cellulare incontrollata.

La CMTC si sviluppa attraverso uno dei due percorsi:

Mutazioni ereditarie del gene APC (CMTC associato a FAP). Persone nate con una mutazione nel APC Le persone affette da questa sindrome genetica presentano una condizione chiamata poliposi adenomatosa familiare (FAP). La FAP causa lo sviluppo di centinaia di polipi nel colon e un rischio quasi certo di cancro al colon in assenza di trattamento. Aumenta inoltre il rischio di diversi altri tumori, tra cui il carcinoma papillare della tiroide (CMTC). Circa il 30-40% dei casi di CMTC si verifica in persone con FAP.
Mutazioni somatiche del gene CTNNB1 (CMTC sporadico). Nei casi rimanenti, il CMTC si sviluppa spontaneamente, senza una causa ereditaria nota. Questi tumori sporadici presentano più spesso una mutazione nel gene CTNNB1 gene (che produce la proteina β-catenina). La mutazione è limitata alle cellule tumorali e non è ereditaria né trasmessa ai figli.

Che la causa sottostante sia una mutazione del gene APC o del gene CTNNB1 , il risultato è lo stesso: la β-catenina si accumula nel nucleo e favorisce la crescita tumorale.

Come viene effettuata la diagnosi di carcinoma tiroideo morulare cribriforme?

La diagnosi inizia solitamente con il rilevamento di un nodulo tiroideo durante un esame obiettivo, mediante esami di imaging come l'ecografia, o durante uno screening tiroideo di routine in un paziente con FAP nota. Successivamente, viene generalmente eseguita una biopsia con ago sottile (FNA) , in cui un ago sottile viene utilizzato per prelevare un piccolo campione di cellule dal nodulo. Al microscopio, il CMTC mostra diversi modelli di crescita distintivi descritti nella sezione successiva, e la diagnosi può spesso essere suggerita dall'FNA quando un patologo esperto in questo tumore riconosce le caratteristiche tipiche. Tuttavia, la diagnosi definitiva viene solitamente confermata dopo l'intervento chirurgico, quando è possibile esaminare l'intero tumore. L'immunoistochimica è un test di laboratorio che utilizza anticorpi per rilevare proteine specifiche nelle cellule tumorali; nel CMTC, le cellule tumorali mostrano un pattern di colorazione molto caratteristico: colorazione nucleare anomala per la β-catenina (normalmente presente sulla membrana cellulare), colorazione positiva per le pancitocheratine e il TTF-1 e colorazione negativa o debole per la tireoglobulina e il PAX8 . La colorazione nucleare della β-catenina è considerata la caratteristica più importante e sostanzialmente conferma la diagnosi. Spesso si ricorre a tecniche di imaging come la TC o un'ecografia per verificare l'eventuale diffusione ai linfonodi del collo o, meno frequentemente, ad altre parti del corpo.

Che aspetto ha al microscopio il carcinoma tiroideo morulare cribriforme?

Al microscopio, il CMTC presenta un aspetto caratteristico che combina diversi modelli di crescita. I due che danno il nome al tumore sono:

Modello cribriforme. Le cellule tumorali formano gruppi attraversati da numerosi piccoli fori, che conferiscono loro un aspetto simile a quello di un formaggio svizzero. ("Cribriforme" significa a forma di setaccio.)
Corpi morulari. Piccoli gruppi rotondi di forme allungate o Fusiformi cellule tumorali che assomigliano cellule squamose (cellule piatte simili a quelle presenti nella pelle). Questi piccoli gruppi sono chiamati "morule", dal termine latino che significa piccola mora.

Altri modelli di crescita sono comunemente osservati nello stesso tumore, tra cui quelli solidi, follicolari e papillari (a forma di dito). Una caratteristica importante che distingue il CMTC dalla maggior parte degli altri tumori della tiroide è che le cellule tumorali non producono colloide. Questa sostanza densa, rosa e gelatinosa normalmente riempie i follicoli tiroidei e immagazzina gli ormoni tiroidei. L'assenza di colloide è uno degli indizi che gli anatomopatologi utilizzano per riconoscere questo tumore.

Biomarcatori e test genetici nel carcinoma tiroideo morulare cribriforme

Il CMTC è definito a livello molecolare dall'attivazione della via di segnalazione WNT/β-catenina, e i test dei biomarcatori svolgono un ruolo centrale sia nella conferma della diagnosi che nell'orientamento della consulenza genetica.

immunoistochimica della β-catenina

Nelle cellule tiroidee normali, la β-catenina si trova sulla membrana cellulare. Nel carcinoma papillare della tiroide (CMTC), la β-catenina si trasloca nel nucleo e questo spostamento può essere rilevato come colorazione nucleare anomala mediante immunoistochimica. La colorazione nucleare della β-catenina è considerata la caratteristica più tipica del CMTC e, se combinata con l'aspetto microscopico, conferma sostanzialmente la diagnosi.

APC and CTNNB1 test di mutazione

I test molecolari, come il sequenziamento di nuova generazione (NGS), vengono utilizzati per identificare la specifica causa genetica del tumore. Sono possibili due tipi di risultati:

APC mutazione. Una mutazione nel APC Il gene può essere una mutazione germinale (ereditaria), ovvero era presente alla nascita ed è presente in ogni cellula del corpo, compreso il sangue. Questo tipo di mutazione causa la FAP. Di solito è necessario un esame del sangue per confermare se il gene è presente. APC La mutazione è germinale e, in tal caso, ai parenti di primo grado (genitori, fratelli, figli) dovrebbe essere offerto un test genetico.
CTNNB1 mutazione. Una mutazione nel CTNNB1 Il gene (che produce la β-catenina) è quasi sempre somatico: si sviluppa all'interno delle cellule tumorali durante la vita di una persona e non è ereditario. CTNNB1 La mutazione non colpisce i membri della famiglia e non è indice di FAP.

Consulenza genetica e screening per la FAP

Poiché una percentuale così elevata di casi di CMTC si verifica in persone affette da FAP, e poiché un tumore alla tiroide può essere il primo segno di questa sindrome ereditaria, tutti i pazienti con diagnosi di CMTC dovrebbero essere indirizzati a una consulenza genetica , indipendentemente dall'età o dall'anamnesi familiare. Se viene identificata la FAP, si raccomanda una colonscopia per la ricerca di polipi nel colon, e anche i familiari dovranno essere sottoposti a test. La diagnosi e il trattamento precoci dei polipi del colon nelle persone affette da FAP riducono notevolmente il rischio di cancro al colon.

Dimensioni del tumore

Dopo l'asportazione, il tumore viene misurato in tre dimensioni e viene riportata la misura maggiore. Le dimensioni del tumore sono importanti perché vengono utilizzate per determinare lo stadio patologico (pT), e i tumori più grandi hanno maggiori probabilità di essersi diffusi ai linfonodi o al di fuori della tiroide.

Estensione extratiroidea

L'estensione extratiroidea significa che il tumore si è esteso oltre la ghiandola tiroidea, raggiungendo i tessuti circostanti del collo. Gli anatomopatologi ne descrivono due tipi:

Estensione extratiroidea microscopica. Piccole quantità di tessuto tumorale appena al di fuori della tiroide, visibili solo al microscopio. Questo tipo di tumore non modifica lo stadio della malattia.
Estensione extratiroidea macroscopica. La crescita del tumore è visibile durante l'intervento chirurgico o tramite diagnostica per immagini, estendendosi alle strutture vicine come i muscoli del collo, la laringe, la trachea o l'esofago. Questo tipo di tumore è più avanzato e associato a un rischio maggiore di recidiva.

Invasione vascolare

L'invasione vascolare significa che le cellule tumorali sono penetrate nei vasi sanguigni all'interno o intorno al tumore. Una volta all'interno di un vaso sanguigno, le cellule tumorali possono migrare verso parti distanti del corpo, come i polmoni o le ossa. L'invasione vascolare è rara nel carcinoma papillare della tiroide (CMTC), ma, quando presente, è un riscontro importante che può influenzare la pianificazione del trattamento e del follow-up.

Invasione linfatica

L'invasione linfatica significa che le cellule tumorali sono penetrate nei vasi linfatici , i piccoli canali che trasportano un fluido chiamato linfa verso i linfonodi. L'invasione linfatica aumenta la probabilità che i linfonodi vicini contengano cellule tumorali.

Margini

Il margine è il bordo del tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico. L'anatomopatologo esamina i margini per determinare se eventuali cellule cancerose si estendono fino al bordo di taglio.

Margine negativo. Non si osservano cellule tumorali ai margini. Ciò suggerisce che il tumore sia stato completamente rimosso.
Margine positivo. Le cellule tumorali sono visibili ai margini, il che significa che parte del tumore potrebbe essere ancora presente nell'organismo. Potrebbe essere raccomandato un trattamento aggiuntivo.

Linfonodi

I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario che filtrano la linfa. Le cellule tumorali possono spostarsi dalla tiroide attraverso i vasi linfatici fino ai linfonodi vicini. Il coinvolgimento dei linfonodi può verificarsi nel carcinoma papillare della tiroide (CMTC), sebbene sia meno comune rispetto al carcinoma papillare della tiroide classico.

Dissezione del collo

La dissezione del collo è una procedura chirurgica in cui i linfonodi vengono rimossi da specifiche regioni del collo, denominate livelli da 1 a 6. Il compartimento centrale (livello 6), situato proprio intorno alla tiroide, è l'area più frequentemente campionata nella chirurgia del tumore alla tiroide. I linfonodi sullo stesso lato del collo in cui si trova il tumore sono detti ipsilaterali (stesso lato), mentre quelli sul lato opposto sono detti controlaterali (lato opposto).

Come vengono descritti i linfonodi nel referto

Se vengono rimossi i linfonodi, il patologo riferirà:

Numero totale dei linfonodi esaminati.
Il numero di linfonodi che contengono cellule cancerose. Questi vengono chiamati nodi positivi.
La dimensione del più grande deposito di cellule tumorali all'interno di un linfonodo.
Se estensione extranodale è presente significa che le cellule tumorali si sono estese oltre il bordo esterno (capsula) del linfonodo, infiltrandosi nel tessuto circostante.

Stadio patologico (pTNM)

La stadiazione patologica del carcinoma tiroideo morulare cribriforme si basa sulle dimensioni e sull'estensione del tumore (pT), sulla presenza di metastasi nei linfonodi vicini (pN) e sulla diffusione del tumore ad altre parti del corpo (pM). La maggior parte dei referti istopatologici include informazioni dettagliate su pT e pN.

Stadio del tumore (pT)

T1: Tumore di 2 cm o inferiore, ancora all'interno della tiroide.
- T1a: Tumore di 1 cm o inferiore.
- T1b: Tumore di dimensioni superiori a 1 cm ma non superiori a 2 cm.
T2: Tumore di dimensioni superiori a 2 cm ma non superiori a 4 cm, situato all'interno della tiroide.
T3: Tumore di dimensioni superiori a 4 cm o con crescita iniziale nei muscoli circostanti la tiroide.
- T3a: Tumore di dimensioni superiori a 4 cm, ma ancora all'interno della tiroide.
- T3b: Tumore di qualsiasi dimensione con estensione extratiroidea macroscopica ai muscoli sottoioidei (i muscoli situati appena davanti alla tiroide).
T4: Tumore con crescita più estesa al di fuori della tiroide.
- T4a: Tumore che si sviluppa nei tessuti molli sotto la pelle, nella laringe, nella trachea, nell'esofago o nei nervi vicini.
- T4b: Tumore che si sviluppa nei tessuti della parte anteriore della colonna vertebrale o intorno ai principali vasi sanguigni del collo o del torace.

Stadio nodale (pN)

NX: Nessun linfonodo è stato sottoposto ad esame.
N0: In nessuno dei linfonodi esaminati è stata riscontrata la presenza di cellule tumorali.
N1: È stata riscontrata la presenza di cellule tumorali in uno o più linfonodi.
- N1a: Tumore ai linfonodi nella parte centrale del collo, intorno alla tiroide.
- N1b: Tumore nei linfonodi laterali del collo o nella parte superiore del torace.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Una volta confermata la diagnosi, l'équipe medica esaminerà il referto istologico, gli esami di diagnostica per immagini e gli esami del sangue per la tiroide al fine di pianificare il trattamento. Questa équipe può includere un endocrinologo, un chirurgo tiroideo, uno specialista in medicina nucleare e, aspetto importante per il carcinoma papillare della tiroide (CMTC), un consulente genetico.

La maggior parte dei pazienti viene trattata chirurgicamente con la rimozione parziale o totale della tiroide, spesso associata all'asportazione dei linfonodi circostanti nella regione cervicale centrale. La prognosi per il carcinoma papillare della tiroide (CMTC) è generalmente eccellente e la maggior parte dei pazienti guarisce con la sola chirurgia. A differenza del carcinoma papillare della tiroide classico, le cellule del CMTC non assorbono facilmente lo iodio radioattivo, pertanto la terapia con iodio radioattivo è meno frequentemente utilizzata. Dopo la tiroidectomia totale è solitamente necessaria la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei.

A causa del forte legame con la FAP, la consulenza genetica è parte integrante del percorso di cura per tutti i pazienti affetti da CMTC. Se la FAP viene confermata, la gestione a lungo termine prevede colonscopia per lo screening dei polipi, sorveglianza per altri tumori correlati alla FAP e test genetici per i parenti di primo grado. Anche in assenza di diagnosi di FAP, si raccomanda comunque un follow-up regolare per monitorare eventuali segni di recidiva del tumore alla tiroide; questo include solitamente esami clinici, ecografia del collo e analisi del sangue per la funzionalità tiroidea.

Domande da porre al medico

La diagnosi di carcinoma tiroideo morulare cribriforme è stata confermata mediante immunoistochimica per la β-catenina o mediante test molecolari?
Ha un APC or CTNNB1 È stata identificata una mutazione nel mio tumore?
Mi è stato consigliato di sottopormi a consulenza genetica e test per la FAP?
Ho bisogno di una colonscopia?
Qualcuno dei miei familiari dovrebbe sottoporsi al test?
Quanto era grande il mio tumore e si era esteso oltre la tiroide?
Sono stati coinvolti dei linfonodi?
I margini chirurgici erano negativi?
Qual è il mio stadio patologico (pT e pN)?
Avrò bisogno di una terapia con iodio radioattivo?
Con quale frequenza dovrò sottopormi a visite di controllo, esami del sangue per la tiroide ed ecografie del collo?