Colangiocarcinoma intraepatico: interpretare il referto istologico.

di Stephanie Reid, MD FRCPC
22 aprile 2026

Colangiocarcinoma intraepatico è un tipo di cancro che ha origine nei piccoli dotti biliari situati all'interno del fegato. I dotti biliari sono i tubi che trasportano la bile, un fluido che aiuta a digerire i grassi, dal fegato all'intestino. Il colangiocarcinoma intraepatico è distinto da carcinoma epatocellulare, che inizia dalle cellule epatiche stesse e da colangiocarcinoma extraepaticoche ha origine nei dotti biliari al di fuori del fegato. Il colangiocarcinoma intraepatico è il secondo tumore primario del fegato più comune dopo il carcinoma epatocellulare e rappresenta circa il 10-15% dei tumori primari del fegato a livello mondiale. La sua incidenza è in aumento negli ultimi decenni in Nord America e in Europa.

Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico: cosa significa ogni termine e perché è importante per la tua cura.

Quali sono le cause del colangiocarcinoma intraepatico?

Il colangiocarcinoma intraepatico si sviluppa quando le cellule che rivestono i piccoli dotti biliari all'interno del fegato accumulano danni genetici nel tempo. I fattori di rischio noti si suddividono in due grandi gruppi che corrispondono approssimativamente ai due principali sottotipi della malattia.

I fattori di rischio comuni al carcinoma epatocellulare, e in particolare quelli rilevanti per il sottotipo a piccoli dotti, includono:

• Epatite virale cronica — Infezione cronica da epatite B o epatite C.
• Cirrosi - Cicatrici epatiche di lunga data, di qualsiasi origine.
• Malattia metabolica del fegato — Steatosi epatica correlata all'obesità, al diabete di tipo 2 o al consumo di alcol.

I fattori di rischio condivisi con il colangiocarcinoma extraepatico, di particolare rilevanza per il sottotipo a grandi dotti, includono:

• Colangite sclerosante primitiva - Una malattia cronica che causa cicatrici e restringimento dei dotti biliari.
• Infezioni da trematodi epatici — Infezioni parassitarie con Opisthorchis viverrini or Clonorchis sinensis, più comune in alcune zone del Sud-est asiatico.
• Cisti delle vie biliari e anomalie congenite — Le differenze strutturali dei dotti biliari sono presenti fin dalla nascita.
• Altre condizioni — Infiammazione o infezione cronica delle vie biliari e rare esposizioni professionali a sostanze chimiche.

Molti pazienti non presentano fattori di rischio identificabili. L'incidenza del colangiocarcinoma intraepatico varia notevolmente a seconda della regione; è particolarmente comune in alcune zone del Sud-est asiatico e relativamente rara in Europa e Nord America, sebbene i tassi siano in aumento nei paesi occidentali.

Quali sono i sintomi del colangiocarcinoma intraepatico?

Il colangiocarcinoma intraepatico in fase iniziale spesso non causa sintomi. Poiché il tumore si sviluppa all'interno del fegato anziché ostruire i principali dotti biliari, molti tumori crescono silenziosamente fino a raggiungere dimensioni considerevoli. Quando i sintomi compaiono, sono spesso aspecifici e includono affaticamento, fastidio o dolore nella parte superiore destra dell'addome, perdita di appetito e calo ponderale involontario.

I tumori che si sviluppano in prossimità dei dotti biliari più grandi all'interno del fegato possono bloccare il flusso della bile e causare ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi), prurito, urine scure, feci chiare e occasionali episodi di infezione delle vie biliari (colangite). Poiché i sintomi sono spesso assenti o lievi fino a quando la malattia non è in fase avanzata, molti colangiocarcinomi intraepatici vengono scoperti incidentalmente durante esami di imaging eseguiti per altri motivi.

Tipi di colangiocarcinoma intraepatico

Gli anatomopatologi distinguono due tipi principali di colangiocarcinoma intraepatico in base alla sede di origine del tumore nel fegato e alla sua modalità di crescita. Questa distinzione è importante perché i due tipi differiscono per fattori di rischio, aspetto microscopico, caratteristiche molecolari e prognosi.

• Tipo di condotto piccolo — Origina dai dotti biliari più piccoli nelle parti periferiche del fegato e in genere forma una massa distinta all'interno del tessuto epatico. Questo tipo è più frequente nelle persone con epatite virale cronica, cirrosi o malattie metaboliche del fegato. Al microscopio, spesso mostra un quadro in cui le cellule tumorali sostituiscono gradualmente le cellule epatiche normali. I tumori dei piccoli dotti hanno maggiori probabilità di presentare mutazioni di IDH1 o IDH2 e fusioni di FGFR2, entrambe bersagliabili con farmaci specifici. Alcuni sottotipi specifici, come il colangiocarcinoma, appartengono a questa categoria. I tumori dei piccoli dotti hanno generalmente una prognosi migliore rispetto ai tumori dei grandi dotti.
• Tipo di condotto di grandi dimensioni — Origina dai dotti biliari più grandi più vicini all'ilo epatico (l'area in cui i principali dotti e vasi entrano ed escono dal fegato). Questo tipo tende a crescere lungo i dotti biliari e a diffondersi nel tessuto epatico circostante. Condivide fattori di rischio con il colangiocarcinoma extraepatico, tra cui la colangite sclerosante primitiva e le infezioni da trematodi epatici. Al microscopio, assomiglia molto al colangiocarcinoma extraepatico e spesso produce muco. I tumori dei dotti di grandi dimensioni hanno maggiori probabilità di essere portatori di metastasi. KRAS, TP53e SMAD4 presentano alterazioni e hanno una prognosi peggiore rispetto ai tumori dei piccoli dotti.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di colangiocarcinoma intraepatico viene solitamente effettuata utilizzando una combinazione di imaging, un campione di tessuto esaminato al microscopio da un patologoe, in molti casi, test molecolari. Gli esami di imaging come ecografia, TC, risonanza magnetica e PET vengono utilizzati per localizzare il tumore, misurarne le dimensioni e valutarne la diffusione. I tumori dei piccoli dotti biliari si presentano solitamente come una massa nel fegato, mentre i tumori dei grandi dotti biliari possono mostrare un ispessimento e un restringimento dei dotti biliari con dilatazione dei dotti a monte. Poiché il tumore può apparire simile al carcinoma epatocellulare o a tumori che si sono diffusi al fegato da un'altra sede, le sole caratteristiche di imaging raramente sono sufficienti per stabilire la diagnosi.

Il tessuto viene solitamente prelevato tramite un ago. biopsia attraverso la pelle sotto guida ecografica o TC. In casi selezionati, le cellule possono essere prelevate mediante aspirazione con ago sottile o mediante spazzolamento dei dotti biliari durante la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP). Quando il tumore viene rimosso chirurgicamente, viene esaminato anche l'intero campione di resezione.

Al microscopio, il colangiocarcinoma intraepatico è quasi sempre un adenocarcinoma, il che significa che forma strutture ghiandolari anomale. Le ghiandole possono essere rotonde, tubulari o cordonali e sono spesso circondate da un tessuto denso simile a una cicatrice chiamato stroma desmoplastico. Le cellule tumorali invadono frequentemente i tratti portali vicini e possono crescere lungo i nervi e nei piccoli vasi sanguigni e canali linfatici. La produzione di muco è comune nei tumori dei dotti di grosso calibro, ma di solito assente nei tumori dei dotti di piccolo calibro. Poiché il colangiocarcinoma intraepatico può assomigliare molto ad altri tumori alla biopsia, il patologo utilizza spesso colorazioni speciali chiamate immunoistochimica per confermare la diagnosi ed escludere il carcinoma epatocellulare o gli adenocarcinomi di altre sedi come il pancreas, il colon, lo stomaco o la mammella. I patologi cercano anche cambiamenti precancerosi nei dotti biliari vicini, tra cui neoplasia intraepiteliale biliare, il che avvalora l'idea che il cancro si sia sviluppato gradualmente nel tempo.

Grado istologico

Il grado istologico descrive quanto le cellule tumorali assomiglino alle normali cellule dei dotti biliari al microscopio e si basa principalmente sulla quantità di tessuto tumorale costituito da ghiandole ben organizzate. Il grado aiuta a prevedere il probabile comportamento del tumore ed è uno dei diversi fattori utilizzati per guidare il trattamento.

• Ben differenziato — Il tumore è costituito principalmente da ghiandole ben organizzate che assomigliano ai normali dotti biliari. Questi tumori tendono a crescere più lentamente e sono generalmente meno aggressivi.
• Moderatamente differenziato — Il tumore mostra un mix di aree ghiandolari e aree meno organizzate. Questo è il grado più comune.
• Scarsamente differenziato — Si formano poche ghiandole e le cellule tumorali appaiono molto anomale. Questi tumori si comportano in modo più aggressivo e hanno maggiori probabilità di metastatizzare.

Invasione linfovascolare (vascolare).

Invasione linfovascolareL'invasione vascolare, spesso definita invasione vascolare nel colangiocarcinoma intraepatico, indica la presenza di cellule tumorali all'interno dei vasi sanguigni o dei canali linfatici, all'interno o in prossimità del tumore. Nel colangiocarcinoma intraepatico, l'invasione vascolare è particolarmente importante perché il tumore si diffonde preferenzialmente attraverso i vasi sanguigni ad altre parti del fegato e, successivamente, ad organi più distanti.

• Invasione microvascolare — Al microscopio, si osservano cellule tumorali all'interno di piccoli vasi sanguigni. Questo riscontro, in presenza di un singolo tumore, innalza lo stadio patologico del tumore da pT1 a pT2 ed è associato a un rischio maggiore di recidiva dopo l'intervento chirurgico.
• Invasione macrovascolare — Il tumore si è esteso a un vaso sanguigno di maggiori dimensioni, come un ramo della vena porta o una vena epatica, solitamente visibile nelle immagini diagnostiche. L'invasione macrovascolare generalmente esclude la resezione chirurgica come opzione curativa.

L'invasione linfatica, ovvero la presenza di cellule tumorali all'interno dei piccoli vasi linfatici, non modifica direttamente lo stadio patologico del tumore, ma aumenta il rischio di diffusione ai linfonodi regionali.

Invasione perineurale

Invasione perineurale Significa che le cellule tumorali crescono intorno o lungo i nervi. I nervi possono fungere da vie di passaggio che consentono alle cellule tumorali di diffondersi oltre il margine visibile del tumore. L'invasione perineurale è più comune nel sottotipo a grandi dotti del colangiocarcinoma intraepatico, in cui il tumore cresce lungo i dotti biliari, ed è associata a un rischio maggiore di diffusione locale e recidiva.

Margini chirurgici

A margine Il margine di resezione è il bordo di tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico. Nel caso del colangiocarcinoma intraepatico, l'anatomopatologo esamina due margini principali: il margine del tessuto epatico (il bordo di resezione del parenchima epatico) e, quando è stata rimossa anche una porzione di un dotto biliare, il margine del dotto biliare.

• Margine negativo — Non si osservano cellule cancerose sul margine di resezione. Ciò suggerisce che il tumore è stato completamente rimosso ed è associato alle migliori probabilità di sopravvivenza a lungo termine.
• Margine ristretto — Le cellule tumorali si trovano a pochi millimetri dal margine di resezione, ma non lo raggiungono. Il significato clinico di un margine stretto varia e il chirurgo lo valuterà insieme ad altre caratteristiche del tumore.
• Margine positivo — Sono presenti cellule tumorali sul margine di resezione. Un margine positivo aumenta il rischio di recidiva nel fegato rimanente e può indurre a valutare la necessità di ulteriori trattamenti.

Linfonodi

Linfonodi I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario sparsi in tutto il corpo. La diffusione ai linfonodi regionali, ovvero quelli situati vicino al fegato e lungo i principali dotti biliari, è un importante fattore prognostico del colangiocarcinoma intraepatico ed è associata a una prognosi sostanzialmente peggiore. Durante l'intervento chirurgico, il chirurgo rimuove i linfonodi regionali per esaminarli al microscopio. Il referto istologico indicherà il numero totale di linfonodi esaminati e il numero di quelli contenenti cellule tumorali. Le attuali linee guida raccomandano di esaminare almeno 6 linfonodi regionali per una corretta stadiazione della malattia.

Biomarcatori e test molecolari

I test sui biomarcatori e le analisi molecolari rivestono un ruolo centrale nella gestione del colangiocarcinoma intraepatico, in particolare per le forme avanzate o recidivanti. I colangiocarcinomi intraepatici a piccoli dotti, in particolare, presentano alterazioni genetiche trattabili in un'alta percentuale di casi, e le attuali linee guida raccomandano una profilazione molecolare completa – solitamente mediante sequenziamento di nuova generazione – per tutti i pazienti con malattia in stadio avanzato. I biomarcatori più rilevanti per il colangiocarcinoma intraepatico sono descritti di seguito.

Mutazioni IDH1 e IDH2

IDH1 e IDH2 sono enzimi coinvolti nella produzione di energia cellulare. Mutazioni in questi geni si riscontrano in circa il 15-20% dei colangiocarcinomi intraepatici, quasi sempre nel tipo a piccoli dotti. La mutazione viene rilevata mediante test molecolari sul tessuto tumorale. I tumori con una mutazione di IDH1 possono essere trattati con il farmaco a bersaglio molecolare ivosidenib, che ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con malattia precedentemente trattata.

Fusioni FGFR2

FGFR2 è un gene che aiuta a controllare la crescita cellulare. In alcuni colangiocarcinomi intraepatici, quasi esclusivamente quelli del tipo a piccoli dotti, un segmento del FGFFR2 il gene è fuso con un altro gene, creando una fusione anomala che alimenta il cancro. Le fusioni di FGFR2 sono presenti in circa il 10-15% dei colangiocarcinomi intraepatici e vengono rilevate mediante sequenziamento di nuova generazione. I tumori con una fusione di FGFR2 possono essere trattati con inibitori di FGFR, tra cui pemigatinib e futibatinib.

BRAFV600E

BRAF è un gene che, quando mutato, provoca una crescita cellulare incontrollata. La specifica mutazione BRAF V600E è rara nel colangiocarcinoma intraepatico (circa il 3-5% dei casi), ma è importante perché i tumori con questa mutazione possono essere trattati con la combinazione di dabrafenib e trametinib, grazie a un'approvazione che non specifica il tipo di tumore e si applica a tutte le tipologie di cancro.

fusioni NTRK

Le fusioni NTRK sono molto rare nel colangiocarcinoma intraepatico, ma, quando presenti, rendono il tumore idoneo a farmaci mirati altamente efficaci chiamati inibitori di TRK (larotrectinib o entrectinib) nell'ambito di un'altra approvazione indipendente dal tipo di tumore.

HER2

L'amplificazione o la sovraespressione di HER2 è meno comune nel colangiocarcinoma intraepatico rispetto a quello extraepatico, ma si riscontra occasionalmente, soprattutto nei tumori dei dotti di grosso calibro. In presenza di tale riscontro, le terapie mirate a HER2, come i regimi a base di zanidatamab o trastuzumab, possono rappresentare un'opzione.

Riparazione degli errori di appaiamento (MMR) e instabilità dei microsatelliti (MSI)

Il sistema di riparazione del mismatch (MMR) è un gruppo di proteine ​​che correggono i piccoli errori che si verificano quando le cellule replicano il loro DNA. Quando questo sistema non funziona, si accumulano molte piccole mutazioni nel tumore, una condizione chiamata deficit del sistema di riparazione del mismatch (dMMR) o elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Il deficit del sistema MMR è raro nel colangiocarcinoma intraepatico, ma quando presente, rende il tumore idoneo al trattamento con pembrolizumab, secondo un'approvazione indipendente dal tipo di tumore. Un risultato dMMR o MSI-H può anche indicare la sindrome di Lynch, una condizione ereditaria che aumenta il rischio di diversi tumori, e dovrebbe indurre a una consulenza genetica.

Altre modifiche genetiche

I test molecolari spesso identificano anche mutazioni in geni come KRAS, TP53, ARID1Ae BAP1Attualmente, per queste mutazioni non esistono terapie mirate approvate, ma queste potrebbero essere utili per classificare il tumore, fornire informazioni prognostiche o identificare i criteri di ammissibilità per la partecipazione a studi clinici.

Per ulteriori informazioni su questi e altri biomarcatori, visita il Sezione Biomarcatori.

Stadio patologico (pTNM)

Il colangiocarcinoma intraepatico viene classificato utilizzando il sistema TNM dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), ottava edizione, che combina informazioni sul tumore (T), sui linfonodi regionali (N) e sulla diffusione a distanza (M). La categoria M è quasi sempre determinata mediante diagnostica per immagini piuttosto che mediante esame istologico. La stadiazione del tumore considera le dimensioni e il numero delle lesioni, la presenza di invasione vascolare e se il tumore si è esteso attraverso la superficie esterna del fegato o ha invaso organi adiacenti.

Stadio del tumore (pT)

• pTis — Carcinoma in situ. Le cellule anomale sono confinate al rivestimento del dotto biliare e non hanno invaso i tessuti più profondi.
• pT1a — Un tumore singolo di 5 cm o inferiore, senza invasione vascolare.
• pT1b — Un singolo tumore di dimensioni superiori a 5 cm, senza invasione vascolare.
• pT2 — Un singolo tumore di qualsiasi dimensione con invasione vascolare, oppure tumori multipli (con o senza invasione vascolare).
• pT3 — Il tumore si è sviluppato attraverso la superficie esterna del fegato (il peritoneo viscerale).
• pT4 — Il tumore invade direttamente gli organi o i tessuti adiacenti al di fuori del fegato, come lo stomaco, l'intestino tenue, il colon o il diaframma.

Stadio nodale (pN)

• pN0 — Non è stata riscontrata alcuna traccia di tumore nei linfonodi regionali.
• pN1 — Il tumore è presente in uno o più linfonodi regionali.

Qual è la prognosi?

La prognosi del colangiocarcinoma intraepatico dipende principalmente dalla possibilità di rimuovere completamente il tumore chirurgicamente, dallo stadio alla diagnosi, dal sottotipo (a dotti piccoli o a dotti grandi) e dalle caratteristiche microscopiche del tumore. Nel complesso, il colangiocarcinoma intraepatico è un tumore aggressivo, in parte perché molti pazienti vengono diagnosticati quando il tumore ha già raggiunto dimensioni considerevoli o si è diffuso ad altre parti del corpo. Tuttavia, la disponibilità di terapie mirate efficaci per il sottotipo a dotti piccoli ha migliorato significativamente la prognosi negli ultimi anni.

Per i pazienti i cui tumori possono essere completamente rimossi chirurgicamente, la sopravvivenza a cinque anni è di circa il 25-40%. La sopravvivenza è sostanzialmente inferiore quando il tumore non può essere rimosso o si è già diffuso; la sopravvivenza mediana per la malattia in stadio avanzato trattata con chemioterapia moderna e immunoterapia (gemcitabina, cisplatino e durvalumab o pembrolizumab) è di circa 12-15 mesi, e più lunga per i pazienti idonei alle terapie mirate.

Le caratteristiche patologiche associate a un esito peggiore includono:

• Invasione vascolare — In particolare, l'invasione macrovascolare delle vene porta o epatiche, che generalmente esclude la possibilità di un intervento chirurgico curativo.
• Metastasi linfonodali — Diffusione ai linfonodi regionali.
• Margini chirurgici positivi — Cellule tumorali sul margine di resezione del fegato.
• Grado istologico elevato — I tumori scarsamente differenziati si comportano in modo più aggressivo.
• Invasione perineurale — Crescita tumorale lungo i nervi.
• Sottotipo a dotti di grandi dimensioni — Tende ad avere una prognosi peggiore rispetto al sottotipo a dotti di piccole dimensioni.
• Tumori multipli — La presenza di più di un tumore spesso indica una diffusione all'interno del fegato.
• Dimensioni del tumore elevate — I tumori di dimensioni superiori a 5 cm hanno maggiori probabilità di recidivare dopo l'intervento chirurgico.

Cosa succede dopo la diagnosi?

La gestione del colangiocarcinoma intraepatico è solitamente coordinata da un team multidisciplinare che comprende un chirurgo epatobiliare, un oncologo medico, un radioterapista, un radiologo interventista e un epatologo. Il trattamento dipende dalle dimensioni e dal numero dei tumori, dall'eventuale invasione dei vasi sanguigni, dalla diffusione ai linfonodi o ad altre sedi distanti, dai risultati dei test molecolari, dallo stato di salute generale del paziente e dalle condizioni del resto del fegato.

Quando il tumore può essere rimosso chirurgicamente, la resezione parziale del fegato (epatectomia parziale) è l'approccio standard, talvolta combinato con l'asportazione dei linfonodi regionali. Il trapianto di fegato è un'opzione in pazienti accuratamente selezionati presso centri specializzati. Dopo l'intervento chirurgico, viene spesso somministrata chemioterapia con capecitabina per ridurre il rischio di recidiva. Quando la chirurgia non è possibile, i trattamenti locoregionali – chemioembolizzazione transarteriosa (TACE), radioembolizzazione transarteriosa (TARE) o radioterapia esterna – possono talvolta controllare la crescita del tumore. La malattia in stadio avanzato viene trattata con chemioterapia (gemcitabina e cisplatino) più immunoterapia (durvalumab o pembrolizumab) come terapia di prima linea. I pazienti i cui tumori presentano una mutazione IDH1, fusione FGFR2, mutazione BRAF V600E, fusione NTRK, amplificazione HER2 o deficit MMR possono essere idonei a terapie mirate, sia in prima linea che dopo il trattamento iniziale.

Il trattamento di qualsiasi patologia epatica sottostante, come la terapia antivirale per l'epatite B o C, l'astinenza dall'alcol o la gestione delle malattie metaboliche del fegato, rimane importante, poiché un danno epatico persistente aumenta il rischio di nuovi tumori. Il follow-up dopo il trattamento include in genere esami di imaging e analisi del sangue regolari, tra cui il marcatore tumorale CA 19-9.

Domande da porre al medico

• Il mio tumore è del tipo a piccoli dotti o del tipo a grandi dotti?
• Quali sono le dimensioni e il numero dei tumori presenti nel mio fegato?
• Qual è il grado istologico del mio tumore?
• Il mio referto istologico presenta invasione microvascolare o macrovascolare?
• È presente un'invasione perineurale?
• Qual è lo stadio patologico (pTNM) del mio tumore?
• Se mi fossi sottoposto a un intervento chirurgico, i margini chirurgici sarebbero stati negativi, vicini o positivi?
• Quanti linfonodi sono stati esaminati e quanti contenevano cellule tumorali?
• Il mio tumore è stato testato per IDH1, FGFR2, BRAF, NTRK, HER2 e per lo stato di riparazione del DNA?
• Alcuni dei risultati dei miei test molecolari sono suscettibili di un trattamento mirato?
• Sono un candidato per la resezione chirurgica, il trapianto di fegato o la terapia locoregionale?
• Dopo l'intervento chirurgico avrò bisogno di chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata?
• Sono un candidato idoneo per una sperimentazione clinica?
• Ho una patologia epatica preesistente (come epatite, cirrosi o colangite sclerosante primitiva) che necessita di essere gestita contemporaneamente?
• Qual è il piano per gli esami di imaging di follow-up e il test CA 19-9?