Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1)

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A neoplasia endócrina múltipla tipo 1 , geralmente abreviada para NEM1, é uma doença hereditária que causa o desenvolvimento de tumores em diversas glândulas produtoras de hormônios. É causada por uma alteração em um único gene , também chamado NEM1 , que produz uma proteína denominada menina. Afeta aproximadamente 1 em cada 20,000 a 1 em cada 40,000 pessoas.

Três glândulas são as mais frequentemente afetadas, às vezes chamadas de os três Ps: as glândulas paratireoides no pescoço, o pâncreas e o duodeno adjacente, e a glândula pituitária na base do cérebro. Tumores também podem surgir no timo, pulmões, estômago e glândulas suprarrenais, e vários crescimentos cutâneos benignos fazem parte da condição.

A NEM1 difere da maioria das doenças desta seção de uma maneira importante. A maioria dos tumores que ela causa não são cancerígenos . São crescimentos benignos que causam problemas por produzirem hormônios em excesso, e não por se espalharem. A exceção é crucial: tumores neuroendócrinos do pâncreas, duodeno e timo podem se comportar como cânceres e são a principal razão pela qual essa doença reduz a expectativa de vida. Portanto, o tratamento visa dois problemas simultaneamente: controlar os efeitos hormonais e monitorar tumores que podem se espalhar.

Este artigo foi escrito para pessoas que possuem uma alteração no gene MEN1 , independentemente de terem desenvolvido ou não tumores.

Qual a função do gene MEN1?

O gene MEN1 carrega as instruções para uma proteína chamada menina, que atua dentro do núcleo das células e ajuda a controlar quando os genes são ativados e desativados. Por meio dessa função, ela restringe o crescimento e a divisão celular nos tecidos produtores de hormônios.

O MEN1 é um gene supressor de tumor , e todos possuem duas cópias. Uma pessoa com MEN1 nasce com uma cópia funcional e uma não funcional. Essa única cópia é suficiente para o funcionamento normal, mas se ela for perdida em qualquer célula de uma glândula em risco, essa célula começa a se multiplicar descontroladamente e forma um tumor.

Esse mecanismo explica um padrão que, de outra forma, seria enigmático. Os tumores na NEM1 geralmente são múltiplos, em vez de solitários, e continuam a surgir ao longo da vida. Cada célula em cada glândula paratireoide e cada célula produtora de hormônios no pâncreas está a um passo de perder o controle. A remoção de um tumor não elimina a tendência subjacente, razão pela qual a cirurgia é planejada com a consciência de que outros tumores provavelmente surgirão posteriormente e por que as operações visam preservar o máximo possível da função glandular.

Tumores associados à NEM1

Glândulas paratireoides hiperativas

As glândulas paratireoides localizam-se atrás da tireoide, no pescoço, e controlam os níveis de cálcio no sangue. A hiperatividade dessas glândulas é a característica mais comum da NEM1 e geralmente a primeira a aparecer, afetando cerca de 95% dos portadores. Normalmente, inicia-se entre os 20 e 30 anos de idade, décadas antes do que na população em geral, e já foi diagnosticada em crianças de apenas oito anos.

Na NEM1, a anormalidade geralmente afeta todas as quatro glândulas, em vez de apenas uma, sendo essa a principal diferença em relação à doença paratireoidiana comum. Seu laudo pode descrever uma glândula hipercelular aumentada ou um adenoma paratireoidiano . Níveis elevados de cálcio causam cansaço, mau humor, cálculos renais e osteoporose, e frequentemente são detectados em exames de sangue antes do aparecimento dos sintomas. O carcinoma paratireoidiano é raro na NEM1.

Tumores neuroendócrinos do pâncreas e duodeno

Esses são os tumores mais graves na NEM1, desenvolvendo-se em aproximadamente 40% a 75% dos portadores, dependendo do acompanhamento. Eles se originam em células neuroendócrinas , que se situam entre os sistemas nervoso e hormonal. A maioria são tumores neuroendócrinos bem diferenciados que surgem no pâncreas ou no duodeno (a primeira parte do intestino delgado) e, assim como nas glândulas paratireoides, geralmente são múltiplos.

Algumas produzem hormônios, outras não, e essa distinção influencia a forma como são encontradas e gerenciadas:

Gastrinomas — Produzem gastrina, que leva o estômago a produzir ácido em excesso, causando úlceras persistentes e diarreia. Na NEM1, estas geralmente surgem na parede do estômago. duodeno em vez do pâncreas, e geralmente são pequenos e múltiplos. Essa condição era historicamente chamada de síndrome de Zollinger-Ellison.
Insulinomas — Produz insulina, causando episódios de hipoglicemia com confusão mental, sudorese e tremores, frequentemente antes das refeições ou durante a noite. Esses episódios costumam ser leves e quase sempre benignos.
Tumores não funcionais — Não produzem hormônios que causem sintomas. São os mais comuns na NEM1 e são detectados por meio de exames de imagem, e não pela presença de sintomas. Por serem silenciosos, podem crescer antes de serem percebidos e apresentam o maior risco de disseminação.

Juntamente com os tumores do timo, estes são a principal causa de morte relacionada à NEM1, razão pela qual a realização de exames de imagem do abdômen constitui a base do acompanhamento.

Tumores hipofisários

A glândula pituitária está localizada na base do cérebro e controla diversos outros sistemas hormonais. Os adenomas hipofisários ocorrem em aproximadamente 30% a 40% das pessoas com NEM1. Quase todos são benignos e causam problemas de duas maneiras: produzindo hormônios em excesso ou crescendo a ponto de pressionar estruturas adjacentes, incluindo os nervos responsáveis pela visão.

O tipo mais comum produz prolactina, que pode causar menstruação irregular ou ausente e infertilidade em mulheres, além de redução da libido e da fertilidade em homens, às vezes com produção de leite em ambos os sexos. Tumores que produzem hormônio do crescimento causam aumento gradual das mãos, pés e características faciais. Muitos tumores produtores de prolactina são tratados eficazmente com medicamentos, em vez de cirurgia.

Outros tumores

Tumores neuroendócrinos do timo e do pulmão — Incomuns, ocorrendo em aproximadamente 3% a 10% dos casos, os tumores do timo se comportam mais como câncer do que a maioria dos tumores dessa síndrome e ocorrem principalmente em homens fumantes.
Tumores neuroendócrinos do estômago — Tumores neuroendócrinos bem diferenciados do estômago Pode desenvolver-se, geralmente como consequência dos elevados níveis de acidez causados por um gastrinoma.
Tumores adrenais — Adenomas corticais adrenais São encontradas em uma minoria substancial. A maioria é inofensiva e não produz hormônios.
Crescimentos cutâneos — Pequenas protuberâncias faciais chamadas angiofibromas, manchas firmes chamadas colagenomas, e lipomas, que são nódulos macios e gordurosos. Nenhum deles é perigoso, mas são comuns o suficiente para que um dermatologista possa ser o primeiro a suspeitar do diagnóstico.
Câncer de mama - Mulheres com NEM1 parecem ter um risco ligeiramente aumentado, e alguns centros oferecem rastreio mamário mais precoce.

Como o risco ao longo da vida é estimado e por que os números variam.

A NEM1 é incomum nesta seção porque a penetrância geral é genuinamente muito alta. Cerca de 95% dos portadores desenvolvem pelo menos uma característica aos 40 anos , e quase todos a desenvolvem aos 80 anos. A maioria das pessoas que possuem uma alteração neste gene desenvolverá alguma característica, e os números aqui apresentados têm se mantido melhores do que na maioria das síndromes hereditárias, mesmo com a ampliação dos testes.

O que varia são os tipos de tumores, o momento em que ocorrem e a gravidade. Três pontos explicam as variações mencionadas acima:

Por mais que alguém tenha procurado — A taxa de detecção de tumores neuroendócrinos pancreáticos varia de aproximadamente 40% a 75%, e grande parte dessa discrepância reflete a intensidade da vigilância em vez de fatores biológicos. Exames de imagem sensíveis detectam pequenos tumores que, de outra forma, jamais seriam identificados.
Não existe nenhuma ligação útil entre a mudança específica e o resultado. Ao contrário da NEM2, em que a posição exata no gene define o plano de tratamento, a NEM1 não apresenta uma correlação genótipo-fenótipo confiável. Duas pessoas com a mesma alteração, mesmo dentro da mesma família, podem ter evoluções bastante diferentes. É por isso que o acompanhamento abrange todas as glândulas em risco em todos os pacientes, em vez de ser direcionado à variante genética específica.
Os números descrevem características, não mortes — Uma probabilidade de 95% de desenvolver glândulas paratireoides hiperativas não significa uma probabilidade de 95% de ter um problema que ameace a vida. A maioria dos tumores associados à NEM1 são benignos e controláveis. O risco grave concentra-se nos tumores neuroendócrinos do pâncreas, duodeno e timo.

Na prática, isso significa que um portador deve esperar desenvolver alguma alteração, provavelmente começando pelas glândulas paratireoides no início da idade adulta, e que a maior parte do que se desenvolver será tratável. O acompanhamento médico existe para identificar a pequena proporção de casos perigosos enquanto ainda são curáveis.

Quem deve ser testado?

O teste genético para NEM1 geralmente é oferecido quando:

Estão presentes dois ou mais dos três principais tipos de tumor. na mesma pessoa, o que constitui a definição clínica da síndrome.
Um dos tumores principais está presente em um parente de primeiro grau com MEN1.
A hiperatividade das glândulas paratireoides ocorre em idade jovem., geralmente em menores de 40 anos, ou envolvem mais de uma glândula, ou retornam após cirurgia.
É diagnosticado um gastrinoma ou um tumor neuroendócrino pancreático. Em qualquer idade, especialmente quando se trata de gêmeos.
Um adenoma hipofisário ocorre em idade jovem., geralmente menores de 30 anos, ou em crianças.
Uma alteração genética já foi identificada na família.

Aproximadamente 10% das pessoas com NEM1 apresentam uma nova alteração genética em vez de uma herdada, portanto, a ausência de histórico familiar não exclui o diagnóstico.

Como o teste é realizado

O teste genético germinativo é realizado em uma amostra de sangue ou saliva e examina o DNA com o qual a pessoa nasceu. O laboratório sequencia o gene MEN1 usando sequenciamento de nova geração , juntamente com um método que detecta grandes deleções, visto que uma parte das alterações nesse gene consiste em seções ausentes em vez de alterações de uma única letra.

Quando o quadro clínico se encaixa na síndrome MEN1, mas nenhuma alteração no gene MEN1 é encontrada, os médicos às vezes testam um gene relacionado chamado CDKN1B . Alterações nesse gene causam uma condição semelhante, porém mais rara, e são responsáveis por um pequeno número de famílias.

Os exames de sangue são usados em conjunto com o resultado genético, e não em substituição a ele. O cálcio e o hormônio da paratireoide monitoram as glândulas paratireoides, a prolactina e um marcador do hormônio do crescimento monitoram a hipófise, e os níveis de hormônios intestinais monitoram o pâncreas e o duodeno.

Como os resultados são relatados

Variante patogênica ou provavelmente patogênica — Uma alteração conhecida, ou fortemente prevista, que impede o funcionamento do gene. Isso confirma o diagnóstico de NEM1.
Variante de significado incerto — Foi detectada uma alteração, mas seu efeito é desconhecido. Isto é não um resultado positivo. É tratado como se fosse negativo, com acompanhamento guiado pelo quadro clínico e histórico familiar, e nunca serve de base para cirurgia preventiva. Nosso artigo sobre variantes de significado incerto Explica esse resultado em detalhes.
Variante benigna ou provavelmente benigna — Uma diferença inofensiva, geralmente não relatada.
Nenhuma variante identificada — Nenhuma alteração foi encontrada nos genes testados.

O que significa o resultado

Uma variante patogênica ou provavelmente patogênica confirma a NEM1 e inicia o acompanhamento vitalício das glândulas em risco. Cada filho, irmão e progenitor tem 50% de chance de ser portador da mesma alteração. Como a alteração específica não prevê quais tumores se desenvolverão, o resultado estabelece a necessidade de acompanhamento, e não o que esperar.

Um resultado negativo significa duas coisas diferentes:

Negativo verdadeiro — Uma alteração específica já é conhecida em sua família e seu teste deu negativo para essa alteração exata. Você não a herdou, não precisa de acompanhamento e seus filhos não podem herdá-la de você. Em uma família com NEM1, esse resultado dispensa a pessoa de décadas de exames de sangue e tomografias anuais.
Negativo não informativo — Nenhuma alteração foi identificada em nenhum membro da família. Indivíduos que preenchem os critérios clínicos para NEM1, mas não apresentam alterações genéticas identificáveis, tendem a ter um quadro clínico mais leve, e a recomendação atual é que seus familiares não necessitem do mesmo acompanhamento que os familiares de uma família com o gene positivo. O monitoramento individual continua com base nos tumores que apresentam.

Alterações germinativas versus somáticas na NEM1

Uma alteração na linhagem germinativa está presente no DNA com o qual a pessoa nasce, existe em todas as células e pode ser transmitida aos filhos. Essa é a síndrome.

Uma alteração somática surge dentro de um tumor durante a vida, existe apenas nas células tumorais e não pode ser herdada.

As alterações somáticas do gene MEN1 são comuns em tumores que não têm relação com a síndrome. Elas são encontradas em uma proporção substancial de tumores neuroendócrinos pancreáticos comuns e adenomas da paratireoide que ocorrem em pessoas que não são portadoras de uma alteração hereditária. Um laudo de sequenciamento tumoral com a menção MEN1 é, portanto, um achado esperado e não confirma o diagnóstico da síndrome. A presença de MEN1 é sugerida pelo padrão: envolvimento de mais de uma glândula, tumores que surgem em indivíduos jovens, múltiplos tumores em uma mesma glândula ou histórico familiar. A confirmação requer um teste genético germinativo específico, realizado em amostras de sangue ou saliva.

Vigilância e gestão

O acompanhamento na NEM1 é vitalício e combina exames de sangue com exames de imagem. Geralmente começa na infância, visto que as glândulas paratireoides podem se tornar hiperativas por volta dos oito anos de idade e tumores hipofisários já foram encontrados em crianças. A maioria dos centros inicia os exames de sangue por volta dos cinco aos dez anos de idade e adiciona os exames de imagem na adolescência.

O que envolve a vigilância

Exames de sangue anuais — Cálcio e hormônio da paratireoide para as glândulas paratireoides, prolactina e um marcador do hormônio do crescimento para a hipófise, e níveis de hormônios intestinais para o pâncreas e o duodeno.
Exames de imagem abdominal — Ressonância magnética (RM), tomografia computadorizada (TC) ou ultrassonografia endoscópica do pâncreas e duodeno a cada um a três anos, a partir da adolescência. A RM costuma ser preferida para limitar a exposição à radiação ao longo da vida.
Ressonância magnética da hipófise — A cada um a três anos, ou antes, se exames de sangue ou sintomas indicarem algum problema.
Exames de imagem do tórax — A cada um ou dois anos, verificar a presença de tumores no timo e nos pulmões, principalmente em homens fumantes.

Trata-se de um volume considerável de contato médico ao longo de décadas, o que acarreta seus próprios custos. Exames repetidos detectam pequenas anormalidades que exigem acompanhamento e que, muitas vezes, se revelam inofensivas, e a preocupação acumulada é real. Centros que acompanham a NEM1 regularmente geralmente estão mais bem preparados para avaliar quais achados exigem intervenção e quais podem ser monitorados.

Tratamento das glândulas paratireoides

A cirurgia trata as glândulas paratireoides hiperativas e, nesse caso, a abordagem é diferente da utilizada em doenças comuns da paratireoide. Como geralmente todas as quatro glândulas são anormais, a remoção apenas da maior delas leva à recorrência do problema. Portanto, os cirurgiões removem a maior parte do tecido paratireoideano, deixando uma pequena quantidade ou transplantando um fragmento para o antebraço, onde o acesso é mais fácil caso seja necessária uma nova cirurgia.

O equilíbrio reside entre deixar tecido em excesso, o que significa que o problema retorna, e deixar tecido insuficiente, o que resulta em níveis permanentemente baixos de cálcio, exigindo suplementação de cálcio e vitamina D para o resto da vida. Nenhum dos dois resultados é raro, e o momento e a extensão da cirurgia são decididos individualmente.

Tratamento de tumores pancreáticos e duodenais

Esta é a área mais complexa do tratamento da NEM1, pois esses tumores geralmente são múltiplos e continuam a surgir, tornando a remoção de todos inviável e indesejável. Cirurgias pancreáticas repetidas acarretam consequências reais, incluindo diabetes e problemas de digestão.

A abordagem geral consiste em tratar os tumores que causam problemas hormonais e monitorar os pequenos tumores não funcionantes, considerando-se a cirurgia quando um tumor cresce além de um determinado tamanho ou cresce rapidamente. Medicamentos bloqueadores de ácido controlam eficazmente os efeitos de um gastrinoma, e a cirurgia para gastrinoma em NEM1 é abordada com cautela, pois os tumores são pequenos, múltiplos e frequentemente localizados na parede duodenal. Nos casos em que os tumores se disseminaram, os tratamentos geralmente utilizados para tumores neuroendócrinos são aplicáveis, incluindo injeções de bloqueadores hormonais, medicamentos direcionados e tratamentos radioativos direcionados ao tumor.

Tratamento de tumores hipofisários

Os tumores produtores de prolactina geralmente respondem bem a comprimidos que reduzem seu tamanho, e a cirurgia muitas vezes é desnecessária. Outros tipos são tratados com cirurgia pelo nariz, às vezes seguida de medicação ou radioterapia.

Testando membros da família

A NEM1 é herdada de forma autossômica dominante, o que significa que uma única cópia alterada causa a doença. Cada filho, irmão e pai de um portador tem 50% de chance de carregar a mesma alteração, e ela é transmitida tanto pelo pai quanto pela mãe.

Uma vez identificada uma alteração específica, os familiares são testados para essa mesma alteração por meio de testes em cascata.

As crianças são testadas na infância, e não na idade adulta. O motivo é que o acompanhamento começa cedo: glândulas paratireoides hiperativas foram documentadas a partir dos oito anos de idade, e tumores na hipófise também em crianças. Portanto, uma criança portadora da alteração genética precisa fazer exames de sangue entre os cinco e dez anos de idade. Uma criança com resultado negativo evita todos esses exames. Os testes geralmente são oferecidos na pré-escola ou nos primeiros anos escolares, e os serviços de genética e os endocrinologistas pediátricos auxiliam as famílias na tomada de decisão.

Quando a alteração surge de forma recente em uma pessoa, seus pais e irmãos geralmente não são afetados, embora o teste ainda possa ser oferecido.

Portadores de genes que planejam ter filhos às vezes perguntam se é possível evitar a alteração genética em seus filhos. O teste genético pré-implantacional (PGT), no qual os embriões criados por fertilização in vitro (FIV) são testados antes da transferência, e o teste pré-natal estão disponíveis em muitos lugares. Um serviço de genética e um especialista em fertilidade podem analisar essas opções em conjunto.

O que acontece depois

Para alguém recém-diagnosticado , o primeiro passo é uma avaliação completa de todas as glândulas em risco, visto que, frequentemente, mais de uma já está afetada no momento do diagnóstico. Em seguida, é elaborado um cronograma de acompanhamento, juntamente com o encaminhamento para testes familiares.

Para um portador identificado por meio de testes familiares , o trabalho consiste em estabelecer esse cronograma de vigilância e cumpri-lo ao longo de décadas.

Normalmente, um endocrinologista coordena o atendimento, trabalhando em conjunto com cirurgia endócrina, gastroenterologia, radiologia e genética. O encaminhamento para um centro especializado no tratamento da NEM1 é mais importante neste caso do que na maioria das outras condições, pois as decisões sobre o momento ideal para operar um pâncreas repleto de pequenos tumores dependem muito da experiência do profissional.

Viver com NEM1 significa ter uma relação contínua com o sistema de saúde, em vez de um único episódio de tratamento, que muitas vezes começa na infância e continua por toda a vida, com a consciência de que novos tumores provavelmente aparecerão. Centros especializados incluem apoio psicológico como parte do atendimento, e organizações de pacientes com NEM1 conectam famílias que enfrentam o mesmo longo período de sofrimento.

Perguntas para fazer ao seu médico

Quais das minhas glândulas estão afetadas no momento e quais estão sendo monitoradas?
Quais são meus níveis de cálcio e hormônio da paratireoide, e eles sugerem que minhas glândulas paratireoides estão hiperativas?
Foram encontrados tumores no meu pâncreas ou duodeno? Algum deles produz hormônios?
Caso seja detectado um tumor pancreático, qual o seu tamanho e estamos monitorando-o ou tratando-o?
Foram realizados exames de imagem da minha glândula pituitária? Meus níveis de prolactina e hormônio do crescimento estavam normais?
Qual o cronograma de vigilância que você sugere e quais exames farei a cada ano?
Considerando a quantidade de exames que farei ao longo da vida, será utilizada ressonância magnética em vez de tomografia computadorizada?
Se eu precisar de cirurgia na paratireoide, quanto tecido será deixado para trás e o que acontece se meu nível de cálcio ficar muito baixo?
Devo procurar atendimento em um centro especializado nesse tipo de condição?
Quais dos meus parentes devem fazer o teste e com que idade meus filhos devem fazê-lo?
Que tipo de vigilância meus filhos precisariam e quando ela começaria?
Preciso fazer o exame de mamografia mais cedo?
Quais são as opções reprodutivas disponíveis se eu quiser evitar transmitir isso?
Existe algum apoio psicológico ou organização de pacientes disponível para minha família?

Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1)