Перестройки гена ROS1 при раке легких

Мэтью Чеккини, доктор медицины, доктор философии, член Королевского колледжа врачей-специалистов по профилактике заболеваний.
20 марта 2026

ROS1 — это ген, кодирующий рецепторный белок, участвующий в сигнальных путях, регулирующих рост и выживание клеток. В здоровой легочной ткани взрослых ROS1 практически неактивен. Приблизительно в 1–2% случаев немелкоклеточного рака легких происходит хромосомная перестройка, приводящая к слиянию ROS1 Перестройка гена ROS1 в ген-партнер приводит к образованию аномального гибридного белка, который постоянно активируется и непрерывно стимулирует рост раковых клеток. Хотя перестройки ROS1 встречаются относительно редко, они являются одними из наиболее важных изменений, которые необходимо выявлять при раке легких, поскольку пациенты, у которых опухоли содержат перестройку ROS1, могут достичь исключительного и длительного ответа на препараты, нацеленные на ROS1. Характеристики пациентов, у которых развивается рак легких с перестройкой ROS1, — как правило, более молодой возраст, часто некурящие, часто с аденокарцинома легких — что делает точную идентификацию особенно важной, поскольку у многих из этих пациентов впереди долгая жизнь, и они получат большую пользу от эффективной, хорошо переносимой таргетной терапии в долгосрочной перспективе.

Что проверяет тест

ROS1 Ген расположен на 6-й хромосоме. В небольшой подгруппе случаев рака легких структурная перестройка — разрыв хромосомы — вызывает... ROS1 Слияние с другим геном создает гибридный ген. Полученный гибридный белок сохраняет сигнальный домен ROS1, но теперь является конститутивно активным, то есть он непрерывно передает сигналы роста независимо от того, нужно ли клетке фактически делиться.

Более 20 различных партнеров по термоядерному синтезу для ROS1 были выявлены при раке легких, в том числе CD74, SLC34A2, ЭЗР, TPM3, SDC4и другие. Конкретный партнер по слиянию в некоторой степени влияет на биологические аспекты перестройки, в частности, на вероятность поражения головного мозга. метастазы — но все слияния ROS1 имеют один и тот же фундаментальный механизм конститутивной активации киназы и, что особенно важно, все они предсказывают чувствительность к препаратам, нацеленным на ROS1.

ROS1 структурно и функционально схож с ALK, и это сходство имеет важные практические последствия: некоторые ингибиторы ALK — в частности, кризотиниб и лорлатиниб — также ингибируют ROS1 и одобрены для применения при раке легких с перестройкой ROS1. Это структурное совпадение также означает, что платформы тестирования, используемые для ALK и ROS1, в целом схожи.

Зачем проводится этот тест?

  • Цель исследования — определить пригодность для терапии, направленной на ROS1. Кризотиниб (Xalkori), энтректиниб (Rozlytrek) и лорлатиниб (Lorbrena) одобрены для лечения немелкоклеточного рака легких с перестройкой гена ROS1. Эти препараты обеспечивают высокую эффективность и длительный контроль заболевания в данной популяции. Без проведения исследований пациенты, которым могли бы помочь эти препараты, были бы ошибочно пролечены только химиотерапией.
  • Чтобы избежать менее эффективного лечения. Как и в случае с другими злокачественными новообразованиями легких с положительным результатом на мутации гена ROS1, пациенты с такими мутациями гораздо лучше реагируют на таргетную терапию, чем на стандартную химиотерапию в качестве начального лечения. Выявление мутации гарантирует выбор наиболее эффективного варианта лечения с самого начала.
  • Для определения оптимального лекарственного препарата. В настоящее время доступно множество ингибиторов ROS1 с различными профилями эффективности, проникновением в центральную нервную систему (ЦНС) и профилями резистентности. Знание о наличии перестройки ROS1 — а в некоторых случаях и о конкретном варианте слияния — определяет выбор препарата и стратегию контроля прогрессирования заболевания.
  • Цель – выявить пациентов с повышенным риском метастазирования в головной мозг. Рак легких с перестройкой гена ROS1 обладает высокой склонностью к распространению в ЦНС как на момент постановки диагноза, так и в процессе лечения. Это влияет на начальную стадию заболевания, мониторинг и выбор лекарственных препаратов, обладающих высокой проникающей способностью в головной мозг.
  • Для подтверждения соответствия критериям участия в клинических испытаниях. Область исследований ROS1 продолжает развиваться. Изучаются новые ингибиторы и комбинированные стратегии, а знание статуса ROS1 открывает потенциальные возможности для клинических испытаний.

Кого следует обследовать?

Согласно действующим рекомендациям, тестирование на перестройку гена ROS1 рекомендуется для следующих случаев:

  • Все пациенты с запущенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкихв рамках комплексного молекулярного профилирования при постановке диагноза, независимо от гистологического подтипа, хотя перестройки ROS1 наиболее часто встречаются при аденокарциноме.
  • Некурящие или малокурящие пациенты с немелкоклеточным раком легкиху которых перестройки гена ROS1 встречаются пропорционально чаще.
  • Молодые пациенты с НМРЛ без явных признаков курения в анамнезе У них чаще встречаются мутации, приводящие к нарушению генной инженерии, такие как ROS1, чем у пожилых заядлых курильщиков.

На практике тестирование на ROS1 проводится одновременно со всеми другими основными тестами на биомаркеры рака легких в рамках комплексной панели NGS на момент постановки диагноза. В большинстве крупных онкологических центров оно не проводится изолированно.

Как проводится тест

Тестирование на перестройку гена ROS1 может проводиться несколькими методами, и выбор зависит от платформы лаборатории и количества доступной ткани.

Секвенирование нового поколения (NGS)

На основе РНК секвенирование нового поколения (NGS) В настоящее время это предпочтительный метод обнаружения слияний ROS1 в большинстве крупных онкологических центров. Секвенирование мРНК, продуцируемой опухолевыми клетками, позволяет с помощью NGS на основе РНК напрямую идентифицировать транскрипт слияния, подтвердить, какой ген-партнер участвует в процессе, и охарактеризовать конкретную точку разрыва. Это наиболее полный и чувствительный подход, позволяющий одновременно оценивать все другие клинически значимые гены рака легких в одном цикле анализа. Панели NGS на основе ДНК также могут обнаруживать перестройки ROS1, хотя панели на основе РНК, как правило, более чувствительны для обнаружения слияний.

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) Исторически это был наиболее часто используемый метод тестирования ROS1, и он остается одобренным FDA сопутствующим диагностическим методом для кризотиниба в этом контексте. FISH использует флуоресцентные зонды, расположенные по бокам от ROS1 ген; разделение сигналов зонда («расщепленный сигнал») указывает на произошедшую перестройку. FISH — высокоспецифичный, но трудоемкий метод, не позволяющий идентифицировать партнера по слиянию и требующий тщательной интерпретации, поскольку ROS1 В локусе могут наблюдаться сложные паттерны, включая изолированную потерю 5'-зонда, для правильной интерпретации которых требуется опыт патологоанатома.

Иммуногистохимия (ИГХ)

Иммуногистохимия (ИГХ) Использование антител к белку ROS1 (чаще всего клона D4D6) позволяет выявить аномальную экспрессию белка ROS1 в опухолевых клетках. Поскольку нормальная легочная ткань экспрессирует мало или совсем не экспрессирует ROS1, сильное положительное окрашивание указывает на перестройку гена. Иммуногистохимический анализ (ИГХ) — быстрый, недорогой и широко доступный метод, хорошо зарекомендовавший себя в качестве скринингового инструмента с высокой чувствительностью. Однако его специфичность ниже, чем у FISH или NGS — в некоторых случаях с положительным результатом ИГХ перестройка гена не подтверждается молекулярным анализом, поэтому положительный результат ИГХ в идеале должен быть подтвержден молекулярным анализом до начала лечения. ИГХ наиболее полезен в качестве быстрого скринингового этапа, особенно при ограниченном объеме ткани.

Жидкая биопсия

В крови можно исследовать внеклеточную циркулирующую опухолевую ДНК на предмет перестроек гена ROS1. Как и в случае с ALK-слияниями, структурные перестройки сложнее надежно обнаружить во внеклеточной ДНК, чем точечные мутации, поэтому чувствительность ниже, чем у методов, основанных на анализе тканей. Жидкая биопсия Может использоваться в случаях, когда ткани недоступны или их недостаточно, а также для мониторинга заболевания во время лечения и при его прогрессировании. Отрицательный результат жидкостной биопсии не исключает перестройки гена ROS1, и при отрицательном результате, но сохраняющемся клиническом подозрении, следует провести исследование тканей.

Как представляются результаты

Результаты анализа ROS1 сообщаются как положительные (обнаружена перестройка) или отрицательные (перестройка не обнаружена), с указанием метода тестирования и, для результатов NGS, конкретного партнера по слиянию и варианта. Типичный положительный отчет NGS может выглядеть следующим образом: «Обнаружено слияние ROS1-CD74» or «Подтверждено наличие слияния ROS1-EZR и точки разрыва в экзоне 34». В отчете по FISH-анализу указывается процент клеток, демонстрирующих расщепленный сигнал, и превышает ли результат пороговое значение положительного результата, установленное лабораторией (обычно 15% или более клеток демонстрируют расщепленный сигнал).

В некоторых отчетах может упоминаться слияние, включающее ROS1 с нехарактеризованным или новым геном-партнером. Клиническое значение следует обсудить с торакальным онкологом, поскольку большинство слияний ROS1 — независимо от гена-партнера — предсказывают чувствительность к препаратам, нацеленным на ROS1, но может потребоваться подтверждение.

Что означает результат

  • Положительный результат на перестройку гена ROS1. В раковых клетках присутствует ген слияния ROS1. Опухоль, по крайней мере частично, обусловлена ​​конститутивно активным белком слияния ROS1 и, как ожидается, будет реагировать на терапию ингибиторами ROS1. Это очень перспективное открытие. В настоящее время одобренные варианты лечения распространенного немелкоклеточного рака легких с перестройкой ROS1 включают кризотиниб (Xalkori), энтректиниб (Rozlytrek) и лорлатиниб (Lorbrena). Выбор между ними зависит от нескольких факторов, включая поражение ЦНС, историю предшествующего лечения, а также доступность и статус одобрения препарата в данном регионе. Энтректиниб и лорлатиниб продемонстрировали выраженную активность в отношении ЦНС и, как правило, предпочтительны при наличии метастазов в головном мозге или высоком риске их развития. Показатели ответа на ингибиторы ROS1 являются одними из самых высоких среди всех таргетных методов лечения рака легких — стабильно выше 70% в клинических исследованиях — а выживаемость без прогрессирования заболевания может достигать нескольких лет у пациентов, ответивших на лечение.
  • Перестройка гена ROS1 отрицательная. В исследованных областях слияние ROS1 обнаружено не было. Терапия ингибиторами ROS1 не показана. Лечение будет определяться другими молекулярными данными, экспрессией PD-L1 и стадией заболевания. Если все драйверные мутации отсутствуют (EGFR дикого типа, ALK-отрицательный, ROS1-отрицательный и т. д.), лечение обычно сосредоточено на иммунотерапии с химиотерапией или без нее, в зависимости от экспрессии PD-L1.
  • Неоднозначный или пограничный результат. Это может произойти при иммуногистохимическом исследовании (слабое или гетерогенное окрашивание) или при флуоресцентной гибридизации in situ (пограничная доля клеток с расщепленным сигналом). Перед принятием решения о лечении следует провести подтверждающее тестирование с помощью альтернативного метода — предпочтительно NGS на основе РНК. Неоднозначный результат не означает, что рак имеет перестройку гена ROS1; это означает, что вопрос еще не получил окончательного ответа.

Ингибиторы ROS1 и резистентность

Лечение рака легких с перестройкой гена ROS1 значительно изменилось с момента первого одобрения кризотиниба в 2016 году, и выбор правильного препарата — особенно в контексте поражения ЦНС и ожидаемых моделей резистентности — в настоящее время является активной областью принятия клинических решений.

  • Кризотиниб (Ксалкори). Первый одобренный ингибитор ROS1 продемонстрировал высокую эффективность при немелкоклеточном раке легких с перестройкой гена ROS1. Однако кризотиниб обладает ограниченной проницаемостью в ЦНС, а метастазы в головной мозг являются распространенным местом прогрессирования заболевания. В центрах, где доступны энтректиниб или лорлатиниб, его реже рекомендуют в качестве терапии первой линии, особенно для пациентов с уже имеющимся поражением головного мозга.
  • Энтректиниб (Розлитрек). Ингибитор второго поколения со значительной проницаемостью в ЦНС и активностью против метастазов в головном мозге. Он также нацелен на слияния NTRK (что актуально для другого типа рака легких и других видов рака) и ALK. Данные клинических испытаний показали длительные ответы и внутричерепную активность, что делает его предпочтительным вариантом первой линии для пациентов с метастазами в головном мозге или с риском распространения в ЦНС.
  • Лорлатиниб (Лорбрена). Лорлатиниб, первоначально разработанный как ингибитор ALK третьего поколения, также обладает мощной активностью в отношении ROS1 и исключительной способностью проникать в ЦНС. Он активен против нескольких мутаций резистентности, возникающих после применения кризотиниба или энтректиниба, что делает его ценным как в качестве препарата первой линии у пациентов с высоким риском поражения ЦНС, так и в качестве препарата более поздней линии при прогрессировании заболевания. Лорлатиниб все чаще используется в качестве терапии первой линии при немелкоклеточном раке легких с перестройкой ROS1 в центрах, имеющих опыт в этой области, благодаря широкому спектру действия против резистентных мутаций и способности проникать в головной мозг.

При прогрессировании рака с перестройкой гена ROS1 на фоне терапии ингибиторами ROS1 может возникнуть резистентность, обусловленная мутациями в гене ROS1. ROS1 Механизм резистентности может быть связан либо с самим киназным доменом (целевая резистентность, например, мутация G2032R), либо с активацией обходных сигнальных путей. Повторное молекулярное тестирование при прогрессировании заболевания — как правило, с использованием жидкостной биопсии и биопсии тканей — рекомендуется для выявления механизма резистентности, поскольку выбор последующей терапии зависит от того, является ли резистентность целевой или нецелевой.

Перестройки гена ROS1 и метастазы в головной мозг

Для рака легких с перестройкой гена ROS1 характерна высокая частота метастазов в головной мозг — выше, чем у большинства других подтипов немелкоклеточного рака легких — как на момент первичной диагностики, так и в качестве очага прогрессирования во время лечения. Это одна из определяющих клинических особенностей этого молекулярного подтипа. В одной серии исследований примерно у 35% пациентов с немелкоклеточным раком легких с перестройкой гена ROS1 на момент постановки диагноза были обнаружены метастазы в головной мозг, а кумулятивная частота значительно возрастала в течение заболевания.

Высокая частота метастазирования в ЦНС делает выбор ингибитора ROS1 особенно важным. Препараты с высокой проницаемостью в ЦНС — энтректиниб и лорлатиниб — обычно предпочтительнее кризотиниба при наличии поражения головного мозга или при высоком риске заболевания. МРТ головного мозга обычно включается в начальное стадирование и в последующее наблюдение за всеми пациентами с раком легких с перестройкой гена ROS1.

Перестройки гена ROS1: герминальные и соматические.

Перестройки гена ROS1, обнаруживаемые при раке легких, являются соматическими — они возникают в раковых клетках в течение жизни пациента и не передаются по наследству. Не существует известных наследственных онкологических синдромов, связанных с герминальными мутациями гена ROS1. Пациентам не нужно беспокоиться о том, что их перестройка гена ROS1 может передаться детям, и членам семьи не требуется скрининг на ROS1 по этой причине.

Что будет дальше

  • Если будет обнаружена перестройка гена ROS1, Ваш онколог порекомендует терапию ингибиторами ROS1. Перед началом или в начале лечения будет проведена визуализация головного мозга — как правило, МРТ — для оценки наличия метастазов в ЦНС, поскольку это влияет на выбор препарата. Ваш онколог обсудит с вами, какой препарат наиболее подходит для вашей конкретной ситуации. Лечение проводится в виде ежедневной таблетки для приема внутрь. Побочные эффекты различаются в зависимости от препарата, и мы обсудим их с вами перед началом лечения.
  • Если результат отрицательный, Терапия ингибиторами ROS1 не показана. Полное молекулярное профилирование определит тактику лечения, включая оценку других потенциально поддающихся воздействию изменений и экспрессии PD-L1.
  • Если результат неоднозначен, Будет организовано подтверждающее тестирование с использованием альтернативной платформы. Планирование лечения начнётся после получения окончательного результата.
  • При прогрессировании заболевания на фоне терапии ингибиторами ROS1, Для выявления механизма резистентности рекомендуется повторное молекулярное тестирование с использованием как жидкостной, так и тканевой биопсии. Выбор последующей терапии зависит от того, является ли причиной резистентности мутация ROS1, обходной путь или трансформация в другую гистологическую структуру.

Вопросы к врачу

  • Проводилось ли тестирование моей опухоли на наличие перестроек гена ROS1, и какой метод был использован?
  • Если мой тест на ROS1 окажется положительным, какой ингибитор ROS1 мне рекомендуется и почему?
  • Есть ли у меня метастазы в головном мозге, и как это повлияет на выбор ингибитора ROS1?
  • Потребуется ли мне МРТ головного мозга в рамках первичного обследования?
  • Какие побочные эффекты следует ожидать от терапии ингибиторами ROS1 и как с ними справляться?
  • Если мой рак прогрессирует на фоне приема ингибитора ROS1, потребуется ли повторное тестирование для выявления механизма резистентности?
  • Существуют ли клинические исследования новых методов лечения, направленных на ROS1, в которых я мог бы принять участие?
  • Какие еще биомаркеры были исследованы в моей опухоли, и были ли обнаружены какие-либо другие изменения, требующие принятия мер?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Здравствуйте! Меня зовут Ослер. У вас есть вопросы по результатам патологоанатомического исследования?
Спросите Ослера
Была ли эта статья полезна?