Медуллярный рак толстой кишки: понимание результатов патологического исследования.

Джейсон Вассерман, доктор медицинских наук, FRCPC
1 апреля 2026

Медуллярная карцинома — редкий подтип колоректального рака. Как и другие виды рака толстой и прямой кишки, она начинается из клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кишечника. Однако медуллярная карцинома имеет очень характерный вид под микроскопом. Вместо образования железистых структур, типичных для большинства видов колоректального рака, опухолевые клетки растут плотными пластами и обычно окружены большим количеством иммунных клеток. Медуллярная карцинома чаще всего обнаруживается в правой части толстой кишки и чаще встречается у пожилых людей.

Хотя медуллярная карцинома технически является разновидностью аденокарциномы , она ведёт себя совершенно иначе, чем более распространённые виды колоректального рака. Она тесно связана с состоянием, называемым дефицитом репарации ошибок спаривания ДНК, которое влияет на то, как клетки исправляют ошибки в своей ДНК. Эта молекулярная особенность является одной из причин, почему медуллярная карцинома часто имеет лучший прогноз, чем другие высокозлокачественные виды колоректального рака.

Каковы симптомы медуллярной карциномы?

Симптомы медуллярной карциномы схожи с симптомами других типов колоректального рака. К ним относятся изменение характера стула, например, диарея или запор, боли или спазмы в животе, ректальное кровотечение или кровь в стуле, необъяснимая потеря веса и усталость, вызванная анемией (низким уровнем эритроцитов). В некоторых случаях симптомы отсутствуют вовсе, и рак обнаруживается случайно во время планового обследования, например, колоноскопии.

Что вызывает медуллярную карциному?

Медуллярная карцинома тесно связана с состоянием, называемым микросателлитной нестабильностью (MSI) , которое возникает, когда система организма по исправлению мелких ошибок в ДНК работает неправильно. Эта система репарации ДНК называется системой репарации несовпадений , и когда она дает сбой, ошибки накапливаются в ДНК делящихся клеток, что приводит к раку.

Существует две основные причины, по которым система репарации несовпадений может дать сбой при медуллярной карциноме:

• Спорадические (ненаследственные) случаи — У большинства пациентов проблема вызвана химическим изменением, которое подавляет активность нейронов. MLH1 ген, один из ключевых генов системы репарации ошибок спаривания. Этот процесс называется Гиперметилирование промотора MLH1Это заболевание возникает только в опухолевых клетках в течение жизни человека и не передается по наследству.
• Случаи синдрома Линча (наследственного) — У небольшого числа пациентов дефицит системы репарации несовпадений вызван наследственным заболеванием, называемым Синдром линчаЛюди с синдромом Линча рождаются с... мутация в одном из генов системы репарации ошибок спаривания — чаще всего это MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2 — что они унаследовали это от одного из родителей. Синдром Линча значительно увеличивает пожизненный риск развития колоректального рака, а также рака матки, желудка, яичников и мочевыводящих путей. Он также может передаваться детям, поэтому последствия распространяются на всю семью.

Определение того, вызвана ли недостаточность системы репарации ошибок спаривания синдромом Линча или спорадическим изменением метилирования, является важной частью обследования после постановки диагноза медуллярной карциномы, поэтому рутинно проводится молекулярное тестирование.

Как ставится диагноз?

Диагноз медуллярной карциномы обычно ставится после взятия образца ткани — так называемой биопсии — во время колоноскопии. Образец исследуется под микроскопом патологоанатомом.

Под микроскопом медуллярная карцинома имеет ряд характерных особенностей, отличающих ее от других видов рака толстой кишки:

• Раковые клетки растут сплошными пластами или гнездами, не образуя железистых структур, типичных для обычной колоректальной аденокарциномы.
• Клетки крупные и круглые, с открытыми, похожими на ядра, ядрами, хорошо заметными. ядрышкии обильное розовое цитоплазма.
• Обычно наблюдается выраженная инфильтрация иммунными клетками — большое количество лимфоциты Они рассеяны по всей опухоли и вокруг нее, что свидетельствует об активной реакции иммунной системы на рак.

Патолог может также провести дополнительные исследования с окрашиванием, такие как иммуногистохимия , для подтверждения диагноза. Медуллярная карцинома обычно не продуцирует стандартные маркеры толстой кишки CDX2 и CK20 , которые помогают отличить ее от других типов опухолей. При иммуногистохимическом исследовании часто наблюдается потеря белков репарации ошибок спаривания, что имеет прямое значение для лечения и генетического консультирования.

После хирургического удаления опухоли патологоанатом изучит весь образец и предоставит информацию о глубине проникновения опухоли, чистоте краев резекции, наличии поражения лимфатических узлов, а также результаты молекулярного анализа. Если вам проводилась колоноскопия с биопсией опухоли, вам также может быть полезно ознакомиться с нашим руководством по пониманию заключения о биопсии, полученного при колоноскопии.

Степень опухоли

В большинстве случаев при колоректальном раке степень дифференцировки описывает, насколько клетки опухоли похожи на нормальные железы толстой кишки. Хорошо дифференцированные (низкодифференцированные) опухоли очень похожи на нормальную ткань; плохо дифференцированные (высокодифференцированные) опухоли выглядят очень аномально и не образуют узнаваемых желез.

Медуллярная карцинома вообще не образует железистых структур, что по общепринятым критериям относит её к высокозлокачественным или низкодифференцированным опухолям. Вы можете встретить такую ​​терминологию в вашем патологоанатомическом заключении. Однако эта классификация может вводить в заблуждение: несмотря на высокозлокачественный вид, медуллярная карцинома часто ведёт себя менее агрессивно, чем другие низкодифференцированные колоректальные раки, особенно при наличии дефицита репарации ошибок спаривания и сильного иммунного ответа. По этой причине медуллярная карцинома в настоящее время признана отдельным подтипом колоректального рака со своей собственной биологической идентичностью, а не классифицируется наряду с другими высокозлокачественными опухолями. Терминологию классификации в заключении следует интерпретировать в этом контексте.

Уровень вторжения

Инвазия — это степень проникновения опухоли в слои стенки толстой кишки. Как и все виды колоректального рака, медуллярная карцинома начинается с внутренней слизистой оболочки толстой кишки . По мере роста она может распространяться во все более глубокие слои:

• Подслизистая оболочка — поддерживающая ткань непосредственно под слизистой оболочкой
• Собственная мышечная оболочка — толстый слой мышц, который продвигает кал по толстой кишке.
• Периколоктальные ткани (подсерозная оболочка/периколическая жировая ткань) — жировая ткань, окружающая наружную стенку толстой кишки
• Сероса — самый наружный поверхностный слой толстой кишки
• Соседние органы — В запущенных случаях опухоль может прорастать непосредственно в близлежащие структуры.

Для определения стадии опухоли (pT) используется самый глубокий слой, в который проникли опухоли. Опухоли, которые прорастают глубже или сквозь стенку, связаны с более высоким риском распространения на другие части тела.

Почкование опухоли

Опухолевое почкование — это образование небольших скоплений отдельных раковых клеток на инвазивном крае опухоли, отделяющихся от основной массы. При многих типах колоректального рака опухолевое почкование является признаком агрессивного поведения. Однако медуллярная карцинома обычно не демонстрирует опухолевого почкования. Фактически, его отсутствие является одной из особенностей, отличающих медуллярную карциному от более агрессивных типов колоректального рака и помогающих объяснить относительно лучший прогноз при этом заболевании.

Лимфатическая инвазия

Лимфатическая инвазия (ЛВИ) означает, что опухолевые клетки проникли в мелкие лимфатические каналы в стенке толстой кишки. Эти каналы соединяются с расположенными рядом лимфатическими узлами , и раковые клетки, попавшие в них, могут перемещаться к ним и, возможно, дальше. В вашем патологическом заключении будет указано, присутствует ли лимфатическая инвазия или нет. Хотя лимфатическая инвазия может встречаться при медуллярной карциноме, она наблюдается реже, чем при обычной колоректальной аденокарциноме.

Сосудистая инвазия

Инвазия сосудов означает проникновение опухолевых клеток в кровеносный сосуд. Кровеносные сосуды обеспечивают прямой путь для перемещения раковых клеток в отдаленные органы, такие как печень или легкие. Выявление инвазии сосудов считается показателем повышенного риска и отмечается в патологическом заключении. Как и в случае лимфатической инвазии, инвазия сосудов встречается реже при медуллярной карциноме, чем при других подтипах колоректального рака.

Периневральная инвазия

Периневральная инвазия (ПНИ) означает, что опухолевые клетки растут вдоль или вокруг нерва. Это может позволить раковым клеткам распространяться вдоль нервных путей в окружающие ткани. Периневральная инвазия редко встречается при медуллярной карциноме, и ее отсутствие связано с лучшим прогнозом.

Иммунная реакция

Одна из наиболее характерных особенностей медуллярной карциномы — и одна из главных причин её менее агрессивного течения — это сильный иммунный ответ . Опухоль обычно инфильтрирована большим количеством иммунных клеток, называемых лимфоцитами , что свидетельствует об активном распознавании и атаке раковых клеток иммунной системой. Эта иммунная активность связана с дефицитом репарации ошибок ДНК: опухоли с дефектной репарацией ДНК накапливают множество мутаций, что делает их легко распознаваемыми для иммунных клеток.

Некоторые медуллярные карциномы также демонстрируют так называемую реакцию, подобную болезни Крона , которая включает скопления иммунных клеток на внешней границе опухоли. Эта особенность также связана с более благоприятным прогнозом и может предсказывать лучшую реакцию на иммунотерапию.

Хирургические края

Края — это границы ткани, удаленной во время операции. После удаления опухоли патолог исследует эти края, чтобы определить, распространяются ли раковые клетки за пределы образца.

• Отрицательная погрешность — На краю разреза раковые клетки отсутствуют. Это является целью хирургического вмешательства и свидетельствует о полном удалении опухоли.
• Положительный отрыв — Раковые клетки присутствуют на краю разреза, что вызывает опасения по поводу того, что часть опухоли осталась в организме. Это может привести к рекомендации дополнительного лечения.

При опухолях прямой кишки особенно важен циркумферентный край резекции (КРР) — расстояние от опухоли до ближайшей неслизистой поверхности, — и он часто специально указывается в заключении. При опухолях правой части толстой кишки соответствующим краем является мезоколический (мезентериальный) край.

Эффект лечения

Некоторым пациентам перед операцией проводят химиотерапию или лучевую терапию (так называемое неоадъювантное лечение) для уменьшения размера опухоли. После операции патолог оценивает, насколько опухоль отреагировала на лечение. Это называется эффектом лечения или степенью регрессии опухоли. Степень ответа обычно оценивается по шкале от полного ответа (отсутствие жизнеспособных клеток опухоли) до минимального ответа (большая часть опухоли сохраняется).

Неоадъювантная терапия реже применяется при медуллярной карциноме, чем при обычном колоректальном раке, но та же оценка применима и в том случае, если лечение проводилось до операции.

Опухолевые отложения

Опухолевые очаги представляют собой небольшие скопления раковых клеток, обнаруживаемые в жировой ткани, окружающей толстую кишку или прямую кишку, расположенные вдали от основной опухоли и не имеющие структуры лимфатического узла. Они представляют собой форму местного распространения и отличаются от метастазов в лимфатические узлы.

Если обнаружены опухолевые очаги, но в лимфатических узлах раковых клеток нет, стадия поражения лимфатических узлов обозначается как pN1c . Если присутствуют как опухолевые очаги, так и пораженные лимфатические узлы, стадия поражения лимфатических узлов определяется по количеству пораженных лимфатических узлов, при этом очаги отмечаются отдельно.

Лимфатический узел

Лимфатические узлы — это небольшие иммунные органы, расположенные по всему телу. Во время операции по поводу рака толстой кишки лимфатические узлы, расположенные рядом с опухолью, удаляются вместе с сегментом кишечника и исследуются патологоанатомом. В вашем заключении будет указано общее количество исследованных лимфатических узлов и количество узлов, содержащих раковые клетки (если таковые имеются).

Поражение лимфатических узлов используется для определения стадии поражения лимфатических узлов (pN) и является одним из наиболее важных факторов при принятии решения о назначении химиотерапии после операции. При медуллярной карциноме возможно распространение в лимфатические узлы, но оно, как правило, происходит реже, чем при обычной колоректальной аденокарциноме.

Если рак обнаружен в лимфатическом узле, в заключении также может быть указан размер самого крупного опухолевого очага и то, пророс ли рак через внешнюю стенку лимфатического узла в окружающие ткани — это явление называется экстранодальным распространением.

Биомаркеры и молекулярные исследования

Молекулярное тестирование является рутинной и важной частью обследования при медуллярной карциноме. Результаты могут повлиять на решения о лечении, подтвердить диагноз и определить, связана ли опухоль с наследственным синдромом.

Тестирование белка репарации несоответствий (MMR)

Это наиболее важный молекулярный тест для диагностики медуллярной карциномы. Используя метод иммуногистохимии , патолог исследует четыре белка репарации ошибок спаривания : MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6. Эти белки обычно работают в парах, исправляя небольшие ошибки в ДНК. Если один или несколько белков отсутствуют в опухолевых клетках, результат обозначается как дефицит репарации ошибок спаривания (MMR-дефицит) или, эквивалентно, высокая микросателлитная нестабильность (MSI-высокая).

Практически все медуллярные карциномы имеют дефицит MMR, и это обстоятельство является одним из признаков, подтверждающих диагноз. Оно также имеет прямое клиническое значение:

• Опухоли с дефицитом MMR с большей вероятностью реагируют на лечение. иммунотерапия (в частности, препараты-ингибиторы контрольных точек, такие как пембролизумаб), которые обычно неэффективны при колоректальном раке с сохраненной репарацией ДНК.
• Дефицит MMR требует проведения дополнительных исследований для определения того, является ли причиной приобретенное (спорадическое) изменение или наследственное (синдром Линча).

Тестирование на гиперметилирование промотора MLH1 и мутацию BRAF V600E

Когда тест на репарацию ошибок спаривания показывает потерю MLH1 и его партнера PMS2 , следующим шагом является определение причины. Наиболее распространенной причиной медуллярной карциномы является гемагглютинация гена MLH1, называемая гиперметилированием промотора MLH1 . Это изменение происходит только в опухолевых клетках и не передается по наследству — это спорадическое событие.

Тестирование на мутацию BRAF V600E служит схожей цели: мутация BRAF V600E тесно связана со спорадическим метилированием MLH1 и, по сути, исключает синдром Линча как причину дефицита MMR. При наличии мутации BRAF V600E дальнейшее генетическое тестирование на синдром Линча, как правило, не требуется. Если мутация BRAF отрицательна, обычно рекомендуется дополнительное тестирование, включая прямое тестирование на гиперметилирование промотора MLH1 или генетическое тестирование зародышевой линии, чтобы выяснить, присутствует ли синдром Линча.

KRAS и NRAS

KRAS и NRAS — это гены, мутации которых могут привести к независимому росту раковых клеток от нормальных сигналов. Мутации в этих генах часто встречаются при обычной колоректальной аденокарциноме и связаны с резистентностью к классу таргетных препаратов, называемых анти-EGFR-препаратами (такими как цетуксимаб и панитумаб). Медуллярная карцинома обычно не имеет мутаций KRAS и NRAS, что молекулярно отличает ее от большинства других видов колоректального рака. Однако, поскольку медуллярная карцинома обычно не реагирует на анти-EGFR-терапию по другим причинам (включая ее связь с мутацией BRAF), эти результаты в основном носят подтверждающий и информационный характер.

ПД-Л1

PD-L1 — это белок, который некоторые опухолевые клетки вырабатывают, чтобы избежать атаки иммунной системы. Тестирование на экспрессию PD-L1 может проводиться у пациентов с запущенной медуллярной карциномой, когда рассматривается возможность иммунотерапии. Результаты часто представляются в виде комбинированного положительного балла (CPS) , который измеряет экспрессию PD-L1 как в опухолевых клетках, так и в иммунных клетках. Более высокий балл CPS обычно связан с большей вероятностью ответа на иммунотерапию ингибиторами контрольных точек, хотя дефицит MMR сам по себе уже является сильным предиктором ответа на иммунотерапию.

Подробное описание этих и других тестов на биомаркеры, используемых при колоректальном раке, вы найдете в разделе «Биомаркеры и молекулярные тесты».

Патологическая стадия (pTNM)

Патологическая стадия определяется после операции и описывает степень распространения рака. Она основана на международно признанной системе стадирования TNM , которая учитывает три компонента: первичную опухоль (T), поражение лимфатических узлов (N) и отдаленные метастазы (M). Метастазы обычно оцениваются с помощью методов визуализации, а не патологического исследования.

Стадия опухоли (pT)

• pT1 — Опухоль проросла в подслизистый слой, но не в мышечный слой.
• pT2 — Опухоль проросла в мышечную оболочку (мышечный слой).
• pT3 — Опухоль проросла через мышечный слой в околоколоректальную жировую ткань или другие ткани.
• pT4a — Опухоль достигла самой наружной поверхности толстой кишки (серозной оболочки/висцеральной брюшины).
• pT4b — Опухоль проросла непосредственно в расположенный рядом орган или структуру или прикрепилась к нему.

Узловая стадия (pN)

• pN0 — В исследованных лимфатических узлах раковых клеток обнаружено не было.
• pN1a — Рак обнаружен в одном лимфатическом узле.
• pN1b — Рак обнаружен в 2–3 лимфатических узлах.
• pN1c — Опухолевые очаги обнаружены в околоколоректальной жировой ткани, но раковых клеток в лимфатических узлах не выявлено.
• pN2a — Рак обнаружен в 4–6 лимфатических узлах.
• pN2b — Рак обнаружен в 7 или более лимфатических узлах.
• pNX — Оценка лимфатических узлов не проводилась.

Каков прогноз при медуллярной карциноме?

Медуллярная карцинома, как правило, имеет более благоприятный прогноз, чем другие низкодифференцированные или высокозлокачественные колоректальные раки. Это во многом объясняется сильным иммунным ответом и дефицитом системы репарации ошибок спаривания ДНК, которые характерны для большинства медуллярных карцином. У пациентов с опухолями, имеющими дефицит системы репарации ошибок спаривания ДНК, результаты лечения обычно лучше, чем у пациентов с опухолями аналогичной стадии с интактной системой репарации ошибок спаривания ДНК — эта закономерность справедлива не только для медуллярной карциномы, но и для колоректального рака в целом.

Как и в случае со всеми видами колоректального рака, наиболее важными факторами, влияющими на прогноз, являются патологическая стадия на момент диагностики (особенно поражение лимфатических узлов и глубина инвазии), полное удаление опухоли с чистыми краями и результаты молекулярного тестирования. Пациенты с опухолями, дефицитными по системе репарации ошибок репликации ДНК (MMR), также могут получить пользу от иммунотерапии на поздних или метастатических стадиях, что предоставляет дополнительные варианты лечения, недоступные для рака с интактной системой MMR.

Вопросы к врачу

В вашем заключении патологоанатомического исследования содержится важная информация, которая поможет вам в дальнейшем лечении. Следующие вопросы помогут вам подготовиться к следующему приему.

• На какой стадии находится мой рак, и что это значит для моего лечения и прогноза?
• Проводилось ли обследование моей опухоли на предмет дефицита репарации ошибок спаривания или микросателлитной нестабильности — и каков был результат?
• Необходимо ли мне пройти дополнительные обследования, чтобы выяснить, связано ли мое онкологическое заболевание с синдромом Линча?
• Следует ли направить членов моей семьи на генетическое консультирование или тестирование?
• Были ли хирургические края чистыми? Была ли удалена вся опухоль?
• Были ли обнаружены раковые клетки в каких-либо моих лимфатических узлах?
• Была ли в моей опухоли обнаружена мутация BRAF или KRAS, и повлияет ли это на варианты моего лечения?
• Подхожу ли я для иммунотерапии, учитывая, что в моей опухоли наблюдается дефицит системы репарации ошибок спаривания ДНК?
• Потребуется ли мне химиотерапия после операции?
• Какие повторные обследования и визиты к врачу мне понадобятся и как часто?