肺癌中的RET融合

作者：Matthew Cecchini，医学博士、哲学博士、加拿大皇家内科医师学会会员
2026 年 3 月 20 日

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RET基因编码一种受体蛋白，该蛋白参与调控正常发育过程中细胞生长、存活和分化的信号通路。在健康成人肺组织中，RET活性极低。在约1-2%的非小细胞肺癌（NSCLC ）中，染色体重排导致RET基因与另一个基因融合，产生一种异常的融合蛋白，该蛋白持续激活并不断驱动癌细胞生长。尽管RET融合相对少见，但识别它们至关重要：肿瘤携带RET融合的患者可以对新一代RET特异性靶向药物——选择性RET抑制剂——获得显著且持久的疗效，这比以往选择性较低的治疗方法有了显著进步。与其他一些融合驱动的肺癌一样，RET重排的NSCLC往往发生于年轻患者以及从不吸烟或轻度吸烟者，因此，对于这类人群而言，找到有效的靶向治疗方法尤为重要。

测试内容

RET基因位于 10 号染色体上。在一小部分肺癌中，结构重排导致RET与伴侣基因融合，产生一种混合融合蛋白，其中 RET 的激酶信号域持续处于活性状态——永久传递生长和生存信号，而没有正常的调控机制将其关闭。

肺癌中最常见的RET融合伴侣是KIF5B，一种驱动蛋白基因，约占该领域RET融合的70%。其他融合伴侣包括CCDC6、NCOA4、TRIM33等。与ALK和ROS1重排类似，特定的融合伴侣并不会改变基本的治疗策略——所有RET融合都会激活相同的信号通路，并且都预示着对选择性RET抑制剂药物的敏感性。了解融合伴侣可能与预后和耐药模式相关，但主要的可操作性发现仅仅是RET融合的存在。

区分RET融合和RET点突变至关重要。RET点突变是多种甲状腺癌（尤其是甲状腺髓样癌）的主要驱动因素，也见于少数其他癌症。在肺癌中，相关的改变几乎总是融合而非点突变，这两种RET改变的治疗意义也不同。目前获批用于治疗肺癌的选择性RET抑制剂是专门针对RET融合而开发的，它们对RET点突变的活性则有所不同。

为什么要进行这项测试？

  • 确定是否符合选择性RET抑制剂治疗的条件。 普拉替尼（Gavreto）和塞帕替尼（Retevmo）均已获批用于治疗RET融合阳性的晚期非小细胞肺癌，包括一线治疗。这些药物在RET融合阳性肿瘤中可达到较高的缓解率和持久的疾病控制，但对RET阴性癌症基本无效。需要进行检测以确定哪些患者能够从中获益。
  • 避免疗效不佳的治疗。 对于RET融合基因患者，选择性RET抑制剂作为初始治疗方案比标准化疗疗效显著更佳，具有更高的缓解率和更好的耐受性。在诊断时识别融合基因可确保这些患者从一开始就接受最合适的治疗。
  • 区分 RET 融合蛋白与较早的非选择性 RET 靶向药物。 在选择性RET抑制剂问世之前，一些肿瘤学家曾使用卡博替尼或凡德他尼等多激酶抑制剂治疗RET融合阳性肺癌——这些药物除了抑制RET之外，还抑制其他多种靶点。这些老药的疗效有限，且毒性较大。随着选择性强效RET抑制剂的出现，这些老药已基本被淘汰。
  • 支持临床试验资格。 RET 领域仍在不断发展，目前正在进行的试验研究 RET 抑制剂在疾病早期阶段、与其他药物联合使用以及对一线 RET 抑制剂疗法产生耐药性的患者中的应用。

哪些人应该接受检测

目前的指南建议对以下情况进行RET融合基因检测：

  • 所有晚期或转移性非小细胞肺癌患者作为诊断时全面分子谱分析的一部分，无论组织学亚型如何，RET融合基因都属于检测范围，尽管RET融合基因在以下情况下最为常见： 肺腺癌.
  • 从未吸烟或轻度吸烟的非小细胞肺癌患者其中，RET 融合基因的发生率比重度吸烟者更高。
  • 年轻的肺腺癌患者 未发现其他驱动系统变更。

实际上，RET检测通常与其他主要的肺癌生物标志物检测同时进行，作为诊断时综合NGS检测的一部分。大多数大型癌症中心不会单独进行RET检测。

测试是如何进行的

RET 融合检测采用与其他肺癌融合检测相同的平台——主要是 NGS，FISH 和 IHC 在一些中心起到辅助作用。

下一代测序 (NGS)

基于RNA的下一代测序是检测RET融合的首选且最灵敏的方法。通过直接测序肿瘤细胞产生的信使RNA，基于RNA的NGS可以识别融合转录本，确认融合伴侣基因，并确定特定的断点，从而提供最完整的重排信息。基于DNA的NGS也可以通过识别基因组水平的结构变异来检测RET重排。然而，基于RNA的方法通常对融合检测更为灵敏，且更不容易漏检新的或复杂的重排。

荧光原位杂交 (FISH)

FISH技术利用位于RET基因两侧的荧光探针来检测重排。探针信号的分离（分裂信号）表明RET基因发生了结构性重排。FISH技术具有高度特异性，但无法识别融合伴侣，且对于复杂或非典型重排，其灵敏度低于基于RNA的NGS技术。当NGS结果不明确或组织样本有限时，FISH可作为确诊试验。

免疫组织化学 (IHC)

与ALK和ROS1不同，后者的免疫组化（IHC）抗体已得到充分验证并广泛应用，RET的IHC在肺癌诊断中标准化程度较低，大多数指南不推荐将其作为独立的诊断方法。一些医疗中心可能将其用作初步筛查工具，但IHC阳性结果仍需通过分子检测方法进行确认，方可制定治疗方案。

液体活检

无细胞循环肿瘤DNA检测可以检测RET融合基因，但与其他结构重排一样，其敏感性低于点突变。当无法获得或组织样本不足时，或用于治疗期间监测病情以及识别疾病进展时的耐药机制时，液体活检最为有用。液体活检结果为阴性并不能排除RET融合基因，当临床需要时应进行组织检测。

结果如何报告

RET 检测结果报告为阳性（检测到融合）或阴性（未检测到融合），并尽可能在 NGS 测序中明确指出融合伴侣和变异类型。典型的阳性报告可能为：“检测到 KIF5B-RET 融合”或“CCDC6-RET 融合，外显子 1-12 断点已确认”。FISH检测报告会注明显示分裂信号的细胞百分比，以及结果是否达到实验室的阳性阈值。

报告应明确指出该改变是融合而非点突变，因为二者的治疗意义不同。如果偶然发现的是RET点突变而非融合，则应与胸外科肿瘤专家讨论其在肺癌治疗中的意义。

结果意味着什么

  • RET融合阳性。 癌细胞中存在RET融合基因。肿瘤的生长至少部分由组成型激活的RET融合蛋白驱动，预计会对选择性RET抑制剂疗法产生反应。这是一个极具临床意义的发现。普拉替尼（Gavreto）和塞帕替尼（Retevmo）均已获批用于RET融合阳性晚期非小细胞肺癌的一线及后续治疗。在临床试验中，初治患者的缓解率超过70%，其中相当一部分患者获得了持续一年以上的持久缓解。尤其是在LIBRETTO-001试验中，塞帕替尼在脑转移患者中表现出强大的颅内活性，而普拉替尼在ARROW试验中也显示出与之相当的全身疗效。两种药物均以每日口服胶囊或片剂的形式服用。您的肿瘤科医生将根据您的整体临床情况、当地的批准和供应情况以及您既往接受的治疗，与您讨论哪种药物最合适。
  • RET融合基因阴性。 在所评估的区域中未检测到RET融合。因此，不建议使用RET抑制剂治疗。完整的分子谱和PD-L1表达情况将指导治疗。如果所有主要驱动基因改变均不存在，则治疗通常包括免疫疗法，并根据PD-L1表达水平酌情联合或不联合化疗。
  • 结果不明确。 在极少数情况下，结果可能不确定——例如，FISH 结果显示临界分裂信号频率，或者 NGS 结果识别出涉及的结构变异。 RET 如果伴侣或断点不确定，则应在做出治疗决定前，使用其他平台（最好是基于RNA的NGS）进行确认性检测。

选择性RET抑制剂和耐药性

塞帕替尼和普拉替尼的获批对于RET融合阳性肺癌患者而言是一项重大进展。此前，一些同时抑制RET的多激酶抑制剂，例如卡博替尼和凡德他尼，在该人群中的有效率仅为15%至30%，且伴有显著的脱靶毒性。选择性RET抑制剂是专门针对RET靶点而设计的，能够高效、精准地阻断RET，从而显著提高疗效和耐受性。

与其他靶向疗法一样，大多数患者最终都会对选择性RET抑制剂产生耐药性。耐药机制包括：

  • 靶向耐药性： RET激酶结构域内的突变——最常见于溶剂前沿（G810突变）或门控位点——会降低药物结合。这些突变可通过疾病进展时的重复分子检测发现。
  • 脱靶抗性： 激活旁路信号通路（如MET扩增、KRAS突变或其他改变），使癌细胞能够独立于RET信号继续生长。

当RET融合阳性癌症患者接受选择性RET抑制剂治疗后病情进展时，建议进行重复分子检测（如条件允许，可同时进行液体活检和组织活检），以确定耐药机制并指导下一步治疗。旨在克服特定耐药突变的新一代RET抑制剂正在进行临床研发。

RET融合基因与脑转移

与ALK和ROS1重排的肺癌类似，RET融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）具有较高的脑转移倾向。塞帕替尼和普拉替尼均在脑转移患者中显示出中枢神经系统活性，其中塞帕替尼在LIBRETTO-001试验中获得了尤为显著的颅内反应数据。脑部MRI通常建议作为RET融合阳性NSCLC患者初始分期的一部分，并在治疗期间纳入持续监测。

RET融合与RET突变：一个重要的区别

RET融合阳性肺癌患者可能会接触到关于RET突变的信息，尤其是在甲状腺癌（特别是髓样甲状腺癌）的背景下，RET基因的点突变是其主要驱动因素，并且RET靶向药物也常用于治疗该疾病。值得注意的是，这些是不同类型的RET改变：

  • RET融合（结构重排） 这些是肺癌相关的基因改变。它们是体细胞突变，而非遗传突变。
  • RET点突变 RET基因的改变与遗传性和散发性甲状腺髓样癌相关。种系RET基因突变会导致多发性内分泌肿瘤2型（MEN2），这是一种与甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺疾病相关的遗传性综合征。

在肺癌中发现RET融合基因并​​不意味着患有MEN2或遗传性RET综合征。这些是肺癌细胞内发生的体细胞重排，并非遗传性疾病。如果亲属的肺癌中发现体细胞RET融合基因，则其家庭成员无需接受RET筛查。

接下来发生什么

  • 如果检测到RET融合： 对于晚期患者，您的肿瘤科医生会推荐选择性RET抑制剂疗法——塞帕替尼或普拉替尼。通常在开始治疗前会进行脑部影像学检查，以评估中枢神经系统受累情况，因为这可能会影响药物的选择和监测。这两种药物均需每日口服一次或两次。您的肿瘤科医生会与您讨论预期的副作用——这些副作用通常可控，且与化疗的副作用不同——并制定监测计划。
  • 如果结果为阴性， RET抑制剂疗法目前尚不适用。完整的分子谱、PD-L1表达水平和疾病分期将指导治疗。
  • 如果结果模棱两可， 在最终确定治疗方案之前，将安排进行确诊性检测。
  • 在选择性RET抑制剂治疗进展时， 建议重复进行分子检测以确定耐药机制。针对使用第一代选择性RET抑制剂后癌症进展的患者，目前正在开展越来越多的临床试验，研究新一代RET抑制剂及其联合治疗策略。

问你的医生的问题

  • 我的肿瘤是否做过RET融合基因检测？如果做过，采用的是什么方法？
  • 如果我的 RET 检测结果呈阳性，医生建议我服用 selpercatinib 还是 pralsetinib，并解释原因？
  • 我是否患有脑转移？这会如何影响治疗方案的选择？
  • 作为初步分期检查的一部分，我是否需要进行脑部核磁共振成像检查？
  • 接受选择性RET抑制剂治疗后，我应该预期会出现哪些副作用？这些副作用该如何应对？
  • 如果我的癌症在使用RET抑制剂后病情进展，是否会进行复检以确定耐药机制？
  • 是否有针对RET靶向治疗的新疗法的临床试验，我可能符合参加条件？
  • 我的肿瘤还检测了哪些其他生物标志物？是否发现了其他可采取治疗措施的改变？

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