家族性腺腫性ポリポーシスとMUTYH関連ポリポーシスは、大腸と直腸に腺腫と呼ばれる前癌病変が多数発生する遺伝性疾患です。放置すると、これらの腺腫の一部が癌化します。家族性腺腫性ポリポーシス（通常FAPと略される）は、 APC遺伝子の変異によって引き起こされます。MUTYH関連ポリポーシス（MAPと略される）は、 MUTYH遺伝子の変異によって引き起こされます。
両者は大腸に類似した像を呈し、遺伝子検査によってのみ区別されることが多いため、まとめて取り上げています。両者の根本的な違いは、遺伝の仕方が異なる点です。FAPはAPC遺伝子の変異が1つあれば発症するため、罹患した親から子供の半数に直接遺伝します。一方、MAPは両親からMUTYH遺伝子の変異を受け継ぐ必要があるため、家族歴に全くない場合でも発症する可能性があります。この違いによって、検査結果が親族にとってどのような意味を持つかが変わってくるため、以下で詳しく説明します。
これらの疾患は、ほとんどの遺伝性癌症候群とは、その管理方法において重要な点で異なっています。ここでは、癌は一見正常な組織から予期せず発生するのではなく、目視、計数、切除が可能な腺腫から発生します。そのため、これらは遺伝性癌リスクの中でも最も予防しやすいものの一つであり、監視と手術のタイミングが議論の中心となる理由もそこにあります。
この記事は、ポリープ症または関連する癌と診断された人だけでなく、癌を発症していないものの遺伝子変異を持っている人、家族検査で判明した若者など、あらゆる人を対象としています。
APC遺伝子とMUTYH遺伝子はどのような働きをするのですか？
APCは、大腸の内壁細胞の増殖を抑制する腫瘍抑制遺伝子です。細胞内でAPCが機能しなくなると、その細胞は通常のブレーキなしに増殖を開始し、腺腫を形成します。これは、遺伝的原因のないものも含め、ほとんどの大腸がんの発症における最初のステップです。FAP（家族性腺腫性ポリポーシス）の患者は、大腸のすべての細胞に機能しないAPC遺伝子を1つずつ持って生まれてくるため、この最初のステップはすでに大腸全体で起こっています。そのため、腺腫は1つずつではなく、膨大な数で形成されます。
MUTYHは異なる働きをする。酸素によって引き起こされる特定の種類のDNA損傷を修復する。酸素は細胞が受ける最も一般的な損傷の一つである。機能しないコピーを2つ持つ人はこの修復ができないため、エラーが着実に蓄積される。これらのエラーは多くの遺伝子に発生し、最も頻繁に影響を受ける遺伝子の一つがAPCである。その結果、異なる経路ではあるが、FAPに似た症状が現れる。
このことを理解すると、実際的な意味合いが分かります。FAPでは、遺伝子変異は出生時からすべての細胞に存在し、ポリープは10代前半から発生することが多いです。一方、MAPでは、遺伝子変異が蓄積するのに時間がかかるため、ポリープや癌は一般的に中年期頃に現れます。
がんおよびこれらの疾患に関連するその他の所見
結腸直腸癌
典型的な家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）では、通常10代の頃から、結腸と直腸に数百から数千個の腺腫が発生します。ほとんどは管状腺腫ですが、管状絨毛腺腫や絨毛腺腫も発生し、大きい腺腫ほどリスクが高くなります。治療を行わないと、大腸がんの発症はほぼ避けられず、診断時の平均年齢は約39歳です。がんは、平滑な粘膜ではなく、腺腫の内部から発生することが多いです。このようなほぼ確実な発症リスクがあるため、予防的な結腸切除は選択的ではなく、標準的な治療法となっています。
軽症型FAPは、 APC遺伝子の特定の部分の変化によって引き起こされる、より軽度な形態です。この場合、腺腫の数ははるかに少なく、通常30個程度で、結腸の上部に位置する傾向があり、癌の発症も遅くなります。生涯における大腸癌のリスクは約70%で、一般人口の約4%という数値をはるかに上回っており、それに伴い治療もそれほど集中的ではありません。
MAPでは、ほとんどの人が10個から数百個の腺腫を発症し、診断時の平均年齢は約45歳です。サーベイランスを行わない場合の生涯における大腸がん発症リスクは高く、60歳までに約43%から80%以上と推定されています。MAP患者のかなりの割合が、ポリープがほとんどない、あるいは全くない状態で大腸がんを発症するため、診断が見逃されることがあります。
十二指腸がんおよび胃がん
予防的な大腸手術によってFAPにおける大腸がんによる死亡がほぼなくなったため、小腸の最初の部分である十二指腸がんが、この疾患におけるがん関連死の主な原因となっています。十二指腸腺腫は、 FAP患者のほとんどで時間とともに発生し、この部位の小腸がんの生涯リスクは、一般人口の1%未満と比較して3%から12%の範囲です。胆管が腸管に入るファーター乳頭部周辺の腺腫は最もリスクが高く、そこに発生するがんはファーター乳頭部腺癌と呼ばれます。
FAPでは、胃底腺ポリープと呼ばれる良性の胃ポリープが非常に多く見られ、通常は無害です。胃がんのリスクはほとんどの集団で低いです。MAPの患者では、FAPほど頻繁ではありませんが、約17～25%の症例で十二指腸腺腫も発症します。
デスモイド腫瘍
デスモイド腫瘍（デスモイド線維腫症とも呼ばれる）は、FAP患者の約10～15%に発生し、結腸手術後の重篤な合併症の主な原因となっています。これらは線維性組織の増殖で、体の他の部位に広がることはありませんが、周囲の組織、特に腹部に増殖します。腹部手術後に発生することが多く、結腸手術の時期や種類を計画する際に考慮される要素の一つです。MAPではまれです。
その他の所見
- 甲状腺がん — 甲状腺乳頭がん FAPでは、特に若い女性に多く発生するため、甲状腺の年次検査が治療の一部となっています。まれなタイプでは、 篩状・桑実状甲状腺癌はFAPと非常に密接に関連しているため、他の所見がなくても、FAPの診断を受けた場合は検査が行われる。
- 肝芽腫 — FAP（家族性腺腫性ポリポーシス）の小児の2％未満に発生する、まれな小児期早期の肝臓がん。そのため、一部の医療機関では、生後数年間に血液検査や肝臓超音波検査を実施している。
- 脳腫瘍 — まれではあるが、ポリープ症と脳腫瘍の合併は、歴史的にターコット症候群と呼ばれてきた。
- 非癌性の特徴 — 骨腫と呼ばれる良性の骨の増殖、過剰歯または未萌出歯、皮膚嚢胞など 類表皮嚢胞また、眼球の奥に無害な色素斑が現れることもあります。これらは危険なものではありませんが、歯科医や眼科医が最初に気づくことがあるため、診断のきっかけとなる場合もあります。
生涯リスクの推定方法と、数値が変動する理由
これらの疾患のリスク数値は、そのメカニズムが明らかであるため、ほとんどの遺伝性癌症候群よりも高い確信度で示されています。大腸内視鏡検査では誰でもポリープの数を数えることができるため、遺伝子変異と疾患の関係は、癌が予測不能に発生する症候群の場合よりも、はるかに推測の余地が少ないのです。
存在する差異は、以下の3つの要因から生じている。
- どこで APC 遺伝子の変化はそこに存在する — これにより、典型的なFAPか軽症型FAPかが決定され、10代で数百個のポリープが見られるのと、中年期に30個のポリープが見られるのとでは大きな違いがある。遺伝子の中央部の変化が最も重篤な疾患を引き起こす。
- その数字が治療を受けた疾患を表しているか、治療を受けていない疾患を表しているかに関わらず、 よく引用される「古典的なFAPにおける大腸がん発症リスクはほぼ100%」という表現は、手術を受けない場合の状況を表しています。これは、経過観察を受けながら適切な時期に大腸切除手術を受けた場合の状況を表すものではありません。現代の医療現場では、FAP患者のほとんどは大腸がんを発症しません。
- その人物が検査を受けることになった経緯―― こうしたすべての状況と同様に、重篤な疾患を理由に特定された家族は、パネル調査で偶然見つかった人々よりも高い推定値を示す。
2つ目の点から重要な結論が導き出される。このセクションで挙げたリスクの数値のほとんどとは異なり、FAPの主要数値は、現代の医療が予防を目指している自然経過を表している。大腸がんが避けられないと読んだ人は、治療を受けていない病気について読んでいることになる。
誰をテストする必要がありますか？
遺伝子検査は一般的に以下のような場合に提供されます。
- 10個以上の腺腫が発見された 生涯のうちに20個以上ポリープが発生することは、通常、ポリープ症候群の検査を開始する際の目安となる。20個以上であれば、遺伝的原因である可能性がかなり高くなる。
- 親、兄弟姉妹、または子供がFAPまたはMAPを患っているあるいは、その家族内で既に遺伝子変異が確認されている場合。
- 大腸がんは若年層に発症する 複数の腺腫を伴う。
- 大腸以外の特徴的な所見が認められる例えば、小児におけるデスモイド腫瘍、多発性骨腫、肝芽腫など。
検査では通常、両方の遺伝子を同時に調べます。なぜなら、大腸の外観だけでは、この2つの疾患を確実に区別することはできないからです。
状況を複雑にする要因が2つあります。典型的なFAP患者の約4分の1は、遺伝性ではなく新規の遺伝子変異を持っているため、家族歴に気づくことはありません。また、一部の人は細胞の一部にのみAPC遺伝子変異を持っており、これはモザイク現象と呼ばれ、通常の血液検査では正常と判定されてもポリープ症を引き起こす可能性があります。大腸に明らかなポリープ症が見られるにもかかわらず血液検査が陰性の場合、ポリープ組織自体を検査することで原因が特定できる場合があります。
検査の実施方法
生殖細胞系列検査は、血液または唾液のサンプルを用いて行われ、出生時に持っていたDNAを調べます。この分析では、次世代シーケンシングと、大きな欠失や重複を検出する手法を組み合わせて使用します。これは、 APC遺伝子の変化の一部が、シーケンシングだけでは検出できない大きな再編成であるためです。
MUTYH遺伝子検査では、検査機関は影響を受けている遺伝子のコピー数を報告します。この区別が結果の中で最も重要な部分です。二対立遺伝子性の場合、両方のコピーに変異があり、MUTYH関連ポリポーシスを発症します。単対立遺伝子性またはヘテロ接合性の場合、影響を受けているのは片方のコピーのみで、発症者ではなく保因者となります。検査結果にはどちらであるかが明記されているはずです。記載されていない場合は、問い合わせてください。
結果の報告方法
- 病原性または病原性の可能性が高い変異体 — 遺伝子の働きを止めることが知られている、または強く予想される変化。 APC これはFAPを裏付けています。 ムティ影響を受けるコピーの数によって、その意味が決まります。
- 意義不明の変異体 — 変化が発見されたが、その影響は不明である。これは 陽性結果。陰性の場合と同様に管理され、結腸の外観と家族歴に基づいて経過観察が行われ、結腸切除の根拠となることは決してありません。 重要性が不確かな亜種 この結果を詳細に解説する。
- 良性または良性の可能性が高い変異型 — 無害な差異であり、通常は報告されない。
- 変異株は確認されず — 検査した遺伝子には変化は見られなかった。
結果が意味するもの
病原性APC遺伝子変異はFAPの確定診断となります。遺伝子内の変異部位によって、古典型か軽症型のどちらが発症しやすいかがある程度予測できます。子供、兄弟姉妹、両親はそれぞれ50%の確率で同じ変異を保有しています。
2つの病原性MUTYH変異によりMAPが確認された。親族への影響はFAPとは大きく異なり、以下に説明する。
MUTYH遺伝子に病原性変異が1つある場合、その人は保因者となります。保因者はMAP（多発性腺腫）を発症しません。MUTYH遺伝子の変異が1つでも大腸がんのリスクを高めるかどうかは、長年にわたり議論されてきました。いくつかの研究では、リスクが約2倍にわずかに増加すると示唆されていますが、最近の保因者を対象とした研究では、腺腫やがんの増加は見られませんでした。現在、ほとんどの医療機関では、家族歴のない保因者は一般集団と同じ大腸がん検診を受け、第一度近親者に罹患者がいる場合は、より早期またはより頻繁な大腸内視鏡検査が推奨されています。保因者判定の主な意義は、家族計画にあります。
陰性結果は2つの異なる意味を持つ。
- 真の陰性 — あなたの家族には既に特定の遺伝子変異が確認されており、あなたは検査でその変異について陰性でした。あなたのリスクは一般人口のリスクと同等になり、定期的なスクリーニング検査が適用されます。
- 情報不足の否定的意見 — 家族の中で遺伝子変異が確認された人はいません。ポリープが存在する場合、検査結果に関わらずポリープ症は事実であり、大腸の状態に基づいて経過観察が継続されます。明らかなポリープ症の患者の中には、遺伝子変異が認められない人もいます。
生殖細胞系列と体細胞におけるAPCの変化
生殖細胞系列の変化は、人が生まれつき持っているDNAに存在し、すべての細胞に存在し、子供に受け継がれる可能性があります。これがこれらの疾患の原因です。
体細胞変異は、腫瘍内で生前に発生し、腫瘍細胞のみに存在し、遺伝することはない。
この区別は特にAPCにおいて重要である。なぜなら、体細胞性APC変異は、大多数の通常の大腸癌および腺腫に見られるからである。APCの喪失は、遺伝的要因の有無にかかわらず、大腸癌における通常の最初のステップである。したがって、大腸癌におけるAPC変異を記載した病理報告書または腫瘍シーケンスパネルは、予想される所見であり、FAPを示唆するものではない。FAPを示唆するのは、大腸内の腺腫の数であり、 1つの腫瘍におけるAPC変異の存在ではない。
監視とリスク軽減
大腸内視鏡検査
これらの疾患では、腺腫が早期に発生するため、他のほとんどの疾患よりも早期に監視が開始されます。
- 典型的なFAP（性欲亢進症）— 10歳から15歳から、1～2年ごとに大腸内視鏡検査または軟性S状結腸内視鏡検査を受ける。
- 軽症型FAP — 思春期後期から始まり、一般的には1～2年ごとに行われる。
- 地図 — 25歳から30歳頃を目安に、1～2年ごとに受診する。
経過観察の目的は時間とともに変化します。初期段階では、ポリープの発生数とその進行速度を把握します。その後は、手術が必要となる時期を判断するための情報となります。ポリープの数が少ない軽症型FAPやMAPでは、ポリープ切除を伴う大腸内視鏡検査によって、手術なしで長年にわたり大腸の状態をコントロールできる場合があります。
結腸を切除する手術
典型的な家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）の場合、結腸切除は選択肢の一つに過ぎません。腺腫の数は最終的に内視鏡で管理できる範囲を超え、手術なしでは癌化がほぼ確実になります。問題は手術を行うかどうかではなく、いつ、どの手術を行うかです。
時期は通常10代後半から20代前半ですが、個人差があります。一般的には、若者が学校を卒業し、意思決定に参加できる年齢になるまで待つように計画されますが、ポリープが多数ある場合、大きい場合、または高度異形成が見られる場合は、時期を早めることがあります。
手術方法は主に直腸内のポリープの数によって決まります。直腸を残したまま結腸を切除し、小腸を直腸に繋げる方法は、腸の機能を良好に保ちますが、直腸組織が残るため、生涯にわたる内視鏡検査が必要となり、癌が発生する可能性もあります。結腸と直腸を一緒に切除し、小腸からパウチを形成する方法は、リスクのある組織のほとんどを除去しますが、一般的に排便回数が増え、便が緩くなります。どちらの方法も、すべての人にとって最適なわけではありません。最適な方法は、ポリープの数、特定の遺伝子変異、デスモイド腫瘍のリスク、そして患者がどのような状態を受け入れられるかによって決まります。
軽症のFAPおよびMAPの場合、大腸内視鏡検査でポリープを制御できなくなった場合に手術が検討されますが、一部の人にとってはそのような事態は起こりません。
上部消化管内視鏡
胃と十二指腸の検査は、一般的に20歳から25歳頃、または大腸手術がそれより早い時期に行われる場合はその前に開始されます。内視鏡医は、側視型内視鏡を用いて特に十二指腸乳頭部を検査します。所見は、ポリープの数と大きさ、および顕微鏡下での外観に基づいたスコアリングシステムを用いて評価され、そのスコアによって次回の検査間隔が決定されます。検査間隔は数年から毎年まで様々です。ポリープは内視鏡的に切除できる場合が多く、十二指腸の手術は進行した疾患の場合に限られます。
その他の監視
- 甲状腺 - 10代後半から毎年、超音波検査を含む定期検診を受ける。
- デスモイド腫瘍 — 腹部診察は年1回行い、症状が現れた場合やしこりが触知された場合は画像検査を行う。
- 幼児の肝臓 — 肝芽腫を検出するため、一部の医療機関では5歳頃まで数ヶ月ごとに血液検査と超音波検査を実施している。
お薬サポート
抗炎症薬はこれらの疾患におけるポリープの数を減少させる効果があり、いくつかの薬剤が研究されています。しかし、いずれも手術や経過観察に取って代わるものではなく、その役割は限定的です。これは現在も活発に研究されている分野であり、担当チームにご相談いただければ、あなたの状況に該当する臨床試験があるかどうかをお教えできます。
家族の検査
この2つの条件が最も大きく異なるのはまさにこの点であり、これらを混同すると深刻な問題を引き起こす。
FAP
APC関連FAPは常染色体優性遺伝形式で遺伝する。遺伝子変異が1つあるだけで発症し、罹患者の子供、兄弟姉妹、両親はそれぞれ50%の確率で同じ変異を受け継ぐ。父親と母親からの遺伝率はほぼ同じである。
罹患した親を持つ子供は、一般的に10歳から12歳頃に検査を受けます。これは、検査が成人期まで延期されることが多いほとんどの遺伝性癌症候群とは異なり、理由は単純明快です。10歳から15歳で大腸内視鏡検査による経過観察が始まるため、検査を受けていない子供は不必要な検査を受けるか、必要な検査を受け損ねることになります。検査結果が陰性であれば、10年間の大腸内視鏡検査を免れることができます。遺伝医療サービスと小児科チームは、こうした家族のサポートに豊富な経験を持っています。
遺伝子変異が個人に新たに発生した場合、通常は両親や兄弟姉妹には影響がないが、モザイク現象の可能性もあるため、検査が提案される場合もある。
MAP
MAPは常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝するため、診断が家族にとって何を意味するのか、すべてが変わってきます。
MAP患者は、両親それぞれから変異したMUTYH遺伝子を1つずつ受け継いでいます。そのため、両親はともに保因者であり、ほとんどの場合健康です。兄弟姉妹はそれぞれ、 MAPを発症する確率が25%、保因者になる確率が50%、どちらでもない確率が25%です。兄弟姉妹は検査の優先対象となります。
MAP患者の子どもは通常、影響を受けません。子どもは罹患した親から変異した遺伝子を1つ受け継ぎますが、発症するにはもう一方の親からも変異した遺伝子を受け継ぐ必要があります。MUTYH遺伝子変異を持つ人は約45人に1人なので、これは稀なケースです。影響を受けていないパートナーの検査を行うことが、子どもがリスクにさらされているかどうかを判断する効率的な方法であり、パートナーが保因者でなければ、子どもは全員保因者になりますが、MAPを発症することはありません。
このパターンは、MAPが大腸がんの家族歴が全くない家系に頻繁に現れる理由も説明している。劣性遺伝疾患は、保因者同士が子供をもうける前に、何世代にもわたって静かに受け継がれることがある。
次は何が起こる
ポリープ症と新たに診断された患者の場合、まず遺伝子検査で病態を特定し、次に大腸および上部消化管の包括的な検査を行い、最後に手術の時期について話し合います。これらの疾患は数十年にわたる連携したケアが必要となるため、ポリープ症専門登録機関または遺伝性消化器がんセンターへの紹介が一般的です。
家族検査によって保因者と特定された場合、その疾患の状態と発症年齢に応じた適切な経過観察スケジュールを確立することが課題となる。
これらの疾患を抱えて生きるには、思春期から始まり生涯にわたって、ほとんどの人よりも多くの医療機関との接触が必要となります。多くの医療機関には、家族全体を対象とした経過観察を調整し、小児医療から成人医療への移行期におけるフォローアップを行うための、ポリープ症専門の登録制度が設けられています。この移行期は、そうでなければフォローアップが途切れてしまう可能性が高い時期です。これらの疾患を抱える患者団体は、同じような決断を迫られている家族同士をつなぐ役割を果たしています。
医師に尋ねるべき質問
- どの遺伝子が関与していたのか、また、私はFAP、軽症型FAP、それともMUTYH関連ポリポーシスのどれに該当するのでしょうか？
- 私の結果が ムティ影響を受けたのは片方のコピーだけだったのか、それとも両方だったのか？
- ポリープはいくつありますか？また、どのくらいの速さで成長していますか？
- 初めての大腸内視鏡検査はいつ受けるべきですか？また、その後はどのくらいの頻度で検査を受けるべきですか？
- 手術が必要になりますか？もし必要なら、おおよそいつ頃になりますか？
- 私にはどの手術が適しているでしょうか？また、手術後の排便機能はどのような状態になるでしょうか？
- 直腸をそのままにしておく場合、どのような監視が必要になりますか？
- 上部内視鏡検査はいつから始めるべきですか？また、検査結果のスコアはどうでしたか？
- 甲状腺検査やデスモイド腫瘍の経過観察など、他にどのような検査が必要ですか？
- 私の親族のうち、誰が何歳で検査を受けるべきでしょうか？
- 私がMAPに感染している場合、パートナーも検査を受けて、子供たちが感染するリスクがあるかどうかを調べるべきでしょうか？
- 専門のポリープセンターや登録機関で経過観察を受けるべきでしょうか？
- 私に適用できる薬や臨床試験はありますか？
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