Система репарации несовпадений (MMR) при раке эндометрия

Джейсон Вассерман, доктор медицинских наук, FRCPC
26 марта 2026

Распечатать эту статью

Тестирование на дефекты репарации ДНК (MMR) — один из важнейших тестов, проводимых при раке эндометрия, заболевании, которое начинается в слизистой оболочке матки. Каждый вновь диагностированный случай рака эндометрия должен быть протестирован на этот биомаркер . Результат показывает врачу, работает ли внутренняя система репарации ДНК рака должным образом. Если она не работает — это называется дефицитом MMR , или dMMR — то следует два момента: рак, вероятно, хорошо отреагирует на препарат, называемый иммунотерапией, и существует реальная вероятность того, что рак развился из-за наследственного заболевания, называемого синдромом Линча, которое может повысить риск развития рака у членов вашей семьи. Понимание результатов теста MMR — один из самых полезных шагов, которые вы можете предпринять, чтобы разобраться в вариантах лечения и дальнейших действиях.

Что проверяет тест

При каждом делении клетка копирует свою ДНК. В ходе этого процесса регулярно происходят небольшие ошибки. Система репарации ошибок спаривания (MMR) вашего организма, состоящая из четырех белков, называемых MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6, действует как проверка орфографии, находя и исправляя эти ошибки до того, как они станут необратимыми. Эти белки работают парами: MLH1 с PMS2 и MSH2 с MSH6. Если какой-либо из белков пары теряется, система репарации для этой пары перестает работать.

Когда система репарации ошибок ДНК (MMR) в раковой клетке дает сбой, ошибки накапливаются по всей ДНК клетки. Это приводит к образованию микросателлитной нестабильности (MSI-H) , которую можно обнаружить с помощью лабораторных тестов. Опухоль, в которой система MMR нарушена, называется опухолью с дефицитом MMR (dMMR) . Опухоль, в которой система работает нормально, называется опухолью с нормальным функционированием системы MMR (pMMR).

Почему это важно для лечения? Опухоль с дефицитом репарации ДНК (dMMR) содержит гораздо больше генетических ошибок, чем опухоль с нормальным репарацией ДНК (pMMR). Эти ошибки приводят к появлению аномальных белков на поверхности раковых клеток — белков, которые выглядят чужеродными для иммунной системы. Клетки иммунной системы (Т-клетки) пытаются атаковать их, но их работа блокируется молекулярными «выключателями» на раковых клетках. Препараты иммунотерапии, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек, действуют, высвобождая эти «выключатели», освобождая Т-клетки для атаки на рак. Поскольку эндометриальные раки с дефицитом репарации ДНК содержат так много этих аномальных белков, они, как правило, гораздо лучше реагируют на эти препараты, чем опухоли с нормальным репарацией ДНК.

Насколько часто встречается дефицит репарации ошибок репликации ДНК (dMMR) при раке эндометрия?

Рак эндометрия имеет самый высокий уровень дефицита репарации ДНК (dMMR) среди всех распространенных солидных опухолей. Примерно 25-30% случаев рака эндометрия имеют дефицит репарации ДНК — примерно каждый четвертый. Это делает данное обнаружение важным признаком заболевания и одной из причин, по которой тестирование на репарацию ДНК теперь рекомендуется для всех вновь диагностированных случаев рака эндометрия, независимо от стадии или степени злокачественности.

Среди всех случаев рака эндометрия с нарушенной репарацией ДНК:

  • Примерно 70% случаев носят спорадический характер. — это означает, что система MMR дала сбой из-за изменения, называемого метилированием MLH1, которое произошло только внутри самой опухоли. Это химический переключатель, который отключает ген MLH1 внутри раковых клеток. Это изменение не передается по наследству и не может передаваться членам семьи.
  • Примерно в 30% случаев причиной является синдром Линча. — Наследственное заболевание, при котором человек рождается с дефектом в одном из генов MMR. Это наследственное заболевание, имеющее последствия для семьи пациента. Подробнее см. раздел о синдроме Линча ниже.

Статус MMR варьируется в зависимости от гистологического типа.

Рак эндометрия — это не одно заболевание, а группа раковых заболеваний, каждое из которых начинается в слизистой оболочке матки, но выглядит и ведет себя по-разному под микроскопом. Патологи классифицируют рак эндометрия по гистологическим типам на основе внешнего вида и расположения раковых клеток. Тип рака эндометрия, которым вы страдаете, указывается в вашем патологическом заключении, и это важно для тестирования MMR, поскольку частота dMMR значительно варьируется от одного типа к другому.

  • Эндометриальная эндометриоидная карцинома. Это, безусловно, самый распространенный тип, составляющий около 80% всех случаев рака эндометрия. Он, как правило, имеет более низкую степень злокачественности, тесно связан с воздействием эстрогена и является наиболее вероятным типом с нарушенной репарацией ДНК (dMMR) — примерно 25–35% эндометриоидных карцином имеют dMMR. Большинство случаев dMMR при этом типе являются спорадическими (вызваны метилированием MLH1), хотя синдром Линча составляет значительную долю. Именно этот тип будет встречаться у большинства пациенток с раком эндометрия, и данные о репарации ДНК, описанные в этой статье, наиболее непосредственно относятся к нему.
  • Серозная карцинома эндометрия. Менее распространенный, но более агрессивный тип, составляющий примерно 10% всех случаев рака эндометрия. Он ведет себя совершенно иначе, чем эндометриоидная карцинома, и почти всегда имеет аномалию p53. Нарушение репарации ДНК (dMMR) редко встречается при серозной карциноме — всего в 2–5% случаев — поэтому результат dMMR при этом гистологическом типе менее ожидаем и все же требует обследования на предмет синдрома Линча, если он наблюдается.
  • Светлоклеточная карцинома эндометрия. Редкий тип, который по определению считается высокозлокачественным. Дефицитная система репарации ошибок ДНК (dMMR) встречается примерно в 5-10% случаев светлоклеточного рака. Молекулярный профиль светлоклеточного рака гетерогенен — опухоли могут попадать в любую из четырех молекулярных групп, — поэтому тестирование MMR является важной частью полной характеристики этого типа.
  • Карциносаркома (злокачественная смешанная мюллерова опухоль). Редкий и агрессивный рак матки, содержащий два разных типа опухолевых клеток. Дефицит репарации ДНК (dMMR) встречается в небольшой части карциносарком. Эти опухоли, как правило, ведут себя агрессивно независимо от статуса MMR, но тестирование на dMMR все равно проводится, поскольку положительный результат может открыть путь к иммунотерапии.

Главный вывод прост: независимо от гистологического типа, указанного в вашем заключении, тестирование на MMR является целесообразным и информативным. Однако вероятность обнаружения dMMR — и то, что это означает для вашей конкретной ситуации — лучше всего понимать в контексте типа вашего рака. Ваш онколог интерпретирует результаты MMR с учетом гистологического типа, степени злокачественности, стадии и других молекулярных данных.

Статус MMR и молекулярная классификация рака эндометрия

За последнее десятилетие исследователи обнаружили, что рак эндометрия можно разделить на четыре молекулярные группы на основе специфических характеристик ДНК. Эти группы помогают предсказать, как будет вести себя рак, и определить тактику лечения, особенно объем необходимого лечения после операции. Результат анализа MMR является одним из ключевых показателей, используемых для отнесения вашего рака к одной из этих групп.

Четыре группы, в порядке убывания тяжести прогноза, следующие:

  • Мутация POLE. У небольшой группы пациентов (около 10% случаев) прогноз очень благоприятный. Эти виды рака имеют специфическую мутацию в гене POLE, которая приводит к образованию чрезвычайно большого количества мутаций — и, как ни парадоксально, они редко рецидивируют после операции. Подробнее о гене POLE см. в статье о раке эндометрия.
  • Дефицит MMR (dMMR). Примерно в 25-30% случаев. Эти виды рака имеют промежуточный прогноз — не такой благоприятный, как при мутации POLE, и не такой опасный, как при аномалии p53. Они особенно хорошо поддаются иммунотерапии, которая в последние годы кардинально изменила возможности лечения этой группы заболеваний.
  • Не существует специфического молекулярного профиля (NSMP). Наибольшая группа (около 50% случаев) имеет промежуточный прогноз. Эти виды рака не содержат мутаций POLE, не демонстрируют дефицита MMR и имеют нормальное окрашивание p53.
  • p53-аномальный. Примерно в 10-15% случаев. Связаны с наиболее тяжелым прогнозом. Эти виды рака, как правило, являются высокозлокачественными и требуют более агрессивного лечения. Подробнее см. статью на стр. 53 в журнале Endometrial Cancer.

Знание того, к какой группе относится ваш рак, дает вашей онкологической команде больше информации, чем традиционные показатели степени злокачественности и стадии, и может повлиять на рекомендации относительно необходимости дополнительного лечения после операции и его типа.

Зачем проводится этот тест?

Для принятия решений о лечении

Результат анализа на дефицит репарации ДНК (dMMR) в настоящее время является одним из центральных факторов при планировании лечения рака эндометрия, особенно при запущенной или рецидивирующей стадии заболевания. На основании этого результата одобрено множество иммунотерапевтических препаратов, и за последние годы подход к лечению существенно изменился. Результат также помогает принимать решения о необходимом объеме лечения после операции при ранней стадии заболевания — лечение пациентов в группе dMMR может отличаться от лечения пациентов в группе pMMR на той же стадии и степени злокачественности.

Для скрининга на синдром Линча

Выявление дефекта репарации ДНК (dMMR) в эндометриальном раке является стандартным первым шагом в обследовании на синдром Линча. Поскольку около 30% случаев эндометриального рака с дефектом репарации ДНК связаны с синдромом Линча, результат анализа на dMMR всегда побуждает к дальнейшему исследованию. Синдром Линча — одно из наиболее распространенных наследственных онкологических заболеваний, поражающее примерно 1 из 280 человек, но большинство случаев остаются недиагностированными. Выявление этого заболевания защищает не только пациента, но и потенциально всю его семью.

Для помощи в прогнозировании

Знание молекулярной группы вашего рака, включая наличие или отсутствие дефекта репарации ДНК (dMMR), предоставляет вашей команде более точную прогностическую информацию. При раке эндометрия на ранней стадии это помогает определить, насколько тщательное наблюдение необходимо и рекомендуется ли дополнительное лечение после операции.

Как проводится тест

Тестирование на гены MMR при раке эндометрия проводится на опухолевой ткани, полученной при биопсии или из матки, удаленной во время операции. Обычно никаких дополнительных процедур не требуется — достаточно ткани, уже собранной для диагностики.

Наиболее распространенным методом является иммуногистохимия (ИГХ). Патолог использует специальные красители для проверки наличия четырех белков MMR (MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6) в раковых клетках. Нормальные клетки в том же образце ткани всегда окрашиваются положительно — это служит встроенной проверкой правильности теста. Если какой-либо белок отсутствует в раковых клетках, это указывает на дефицит MMR.

ДНК-тестирование — будь то ПЦР -тестирование на микросателлитную нестабильность (MSI) или секвенирование нового поколения (NGS) — также позволяет выявлять MSI-H непосредственно в ДНК опухоли. Поскольку комплексное молекулярно-панельное тестирование становится все более распространенным при раке эндометрия, статус MMR часто автоматически сообщается вместе с другими результатами, такими как статус мутации POLE и экспрессия p53.

Как представляются результаты

В заключении патологоанатомического исследования результат анализа на наличие мутаций в генах системы репарации ошибок ДНК (MMR) будет описан одним из следующих способов:

  • MMR-компетентный (pMMR). Присутствуют все четыре белка. Система репарации цела. Это также может быть зарегистрировано как MSS (микросателлитная стабильность) при анализе ДНК.
  • Дефицит MMR (dMMR). Отсутствует один или несколько белков. В отчете будет указано, какие именно белки отсутствуют — например, «потеря MLH1 и PMS2» или «потеря MSH2 и MSH6». Это также может быть указано как MSI-H (высокая микросателлитная нестабильность) при анализе ДНК.

Характер отсутствия тех или иных белков имеет важное клиническое значение — он дает первое представление о том, вызван ли результат dMMR синдромом Линча или более распространенным спорадическим процессом. Это подробно описано в разделе о синдроме Линча ниже.

Что означает результат

MMR-компетентный (pMMR)

Результат pMMR означает, что система репарации ДНК в раковых клетках работает нормально. Это наблюдается примерно в 70-75% случаев рака эндометрия. Это означает, что иммунотерапия, основанная только на статусе MMR, как правило, не является первым методом лечения — ингибиторы контрольных точек наиболее эффективны при опухолях с dMMR. Синдром Линча также вряд ли является причиной, хотя в редких случаях его нельзя полностью исключить.

Лечение рака эндометрия с pMMR основывается на стадии, степени злокачественности и других молекулярных данных (включая статус p53 и POLE). Важно отметить, что даже при pMMR-заболевании пембролизумаб в комбинации с химиотерапией одобрен для лечения распространенного или рецидивирующего рака эндометрия независимо от статуса MMR — это означает, что не все решения об иммунотерапии при раке эндометрия теперь зависят только от статуса MMR.

Дефицит MMR (dMMR)

Результат анализа dMMR имеет два основных последствия, на которые ваша медицинская команда будет реагировать сообща:

  • Вероятно, иммунотерапия станет важной частью вашего лечения. В настоящее время одобрено множество иммунотерапевтических препаратов, специально разработанных для лечения рака эндометрия с дефицитом репарации ДНК (dMMR), как в качестве монотерапии при рецидивирующем или запущенном заболевании, так и в комбинации с химиотерапией в качестве терапии первой линии. В 2023 и 2024 годах возможности лечения значительно расширились (см. раздел «Лечение» ниже).
  • Синдром Линча требует обследования. Для определения того, обусловлен ли ваш результат dMMR синдромом Линча или спонтанным, ненаследственным изменением в опухоли, будут проведены дополнительные исследования. Этот процесс включает в себя дополнительные анализы опухолевой ткани и может привести к направлению на анализ крови (так называемое тестирование на наличие наследственных мутаций) и встрече с генетическим консультантом. Результат dMMR не подтверждает синдром Линча — это означает, что необходимо исследовать эту возможность.

Разграничение синдрома Линча и спорадической дефицитной системы репарации ошибок репликации ДНК (dMMR).

Самый важный вопрос, который следует задать после получения результата анализа на дефицит репарации ДНК (dMMR), — наследственное ли это заболевание? Ответ обычно начинается с анализа того, какие белки отсутствуют в иммуногистохимическом исследовании.

  • Одновременная потеря MLH1 и PMS2 Это наиболее распространенный вариант развития рака эндометрия, обычно вызванный спорадическими случаями. метилирование MLH1 — химическое изменение в самой опухоли, не передающееся по наследству. Дополнительный тест на метилирование MLH1 может это подтвердить. Если метилирование обнаружено, вероятность синдрома Линча значительно снижается. Если оно не обнаружено, рекомендуется направление на генетическое тестирование зародышевой линии.
  • Одновременная потеря MSH2 и MSH6 Это заболевание тесно связано с синдромом Линча и всегда должно служить поводом для направления на генетическое консультирование и тестирование зародышевой линии.
  • Потеря только MSH6 или только PMS2 Этот синдром также связан с синдромом Линча и требует генетического обследования, хотя вероятность его возникновения несколько варьируется в зависимости от его характера.

Во многих центрах тестирование на метилирование MLH1 проводится автоматически при обнаружении потери MLH1 и PMS2 при иммуногистохимическом исследовании — поэтому процесс часто проходит без необходимости отдельного запроса.

Синдром Линча и рак эндометрия

Синдром Линча — это наследственное заболевание, вызванное унаследованной мутацией в одном из генов MMR — чаще всего MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2. Люди с синдромом Линча рождаются с одной дефектной копией гена MMR в каждой клетке своего организма. Когда оставшаяся здоровая копия этого гена также повреждается со временем (что может происходить случайным образом), система восстановления дает сбой, и может развиться рак.

Рак эндометрия является наиболее распространенным видом рака у женщин, связанным с синдромом Линча. В зависимости от того, какой ген MMR поражен, пожизненный риск развития рака эндометрия при синдроме Линча может достигать 40–60% — по сравнению с примерно 2–3% в общей популяции. Именно поэтому рак эндометрия часто является первым видом рака, который выявляет синдром Линча в семье.

Синдром Линча передается по наследству. У каждого ребенка, брата, сестры или родителя человека с подтвержденной мутацией, вызывающей синдром Линча, есть 50% вероятность нести ту же мутацию. Те, у кого она есть, могут начать регулярное наблюдение за развитием рака — более частые колоноскопии, гинекологический мониторинг и другие анализы в зависимости от того, какой ген задействован, — что может выявить или предотвратить рак на ранней стадии, когда он наиболее поддается лечению.

Если результаты вашего теста MMR указывают на возможность синдрома Линча, вас, скорее всего, направят к генетическому консультанту. Он объяснит, какие дополнительные исследования необходимы и что положительный результат будет означать для вас и вашей семьи. Этот вопрос не обязательно решать до начала лечения рака — оба процесса могут проходить одновременно.

Влияние дефицита репарации ошибок репликации ДНК на лечение рака эндометрия

За последние несколько лет иммунотерапия кардинально изменила подход к лечению рака эндометрия с нарушенной репарацией ДНК (dMMR). Серия крупных клинических исследований показала, что ингибиторы иммунных контрольных точек обеспечивают сильный и длительный ответ в опухолях с dMMR, что привело к одобрению множества новых лекарственных препаратов. Доступные в настоящее время варианты лечения значительно превосходят те, что существовали даже пять лет назад.

Монотерапия иммунопрепаратами при рецидивирующем или запущенном заболевании

Как пембролизумаб (Кейтруда), так и достарлимаб (Джемперли) одобрены в качестве монотерапии для лечения рецидивирующего или запущенного рака эндометрия с дефицитом репарации ДНК (dMMR), ранее получавшего лечение, — то есть у пациентов, у которых рак вернулся или прогрессировал после предшествующей химиотерапии. В исследованиях, которые привели к этим одобрениям, частота ответа при раке эндометрия с дефицитом репарации ДНК составляла приблизительно 45–57%, при этом многие ответы сохранялись более года. Для заболевания, при котором частота ответа на химиотерапию второй линии составляла около 14–27%, эти результаты стали значительным шагом вперед.

Иммунотерапия в сочетании с химиотерапией используется в качестве терапии первой линии.

В 2023 и 2024 годах три крупных исследования III фазы показали, что добавление ингибитора иммунных контрольных точек к стандартной химиотерапии первой линии (карбоплатин и паклитаксел) значительно улучшает результаты лечения пациентов с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия с дефицитом репарации ДНК (dMMR). Все три исследования — NRG-GY018 (пембролизумаб), RUBY (достарлимаб) и DUO-E (дурвалумаб) — показали примерно 70% снижение риска прогрессирования или рецидива рака в группе с дефицитом репарации ДНК при добавлении иммунотерапии к химиотерапии.

В результате, в настоящее время FDA одобрило три комбинированных режима лечения первичного запущенного или рецидивирующего рака эндометрия с дефицитом репарации ДНК:

  • Пембролизумаб (Кейтруда) в сочетании с карбоплатином и паклитакселом, Препарат, применяемый в сочетании с поддерживающей терапией пембролизумабом, был одобрен в июне 2024 года для лечения всех случаев распространенного или рецидивирующего рака эндометрия независимо от статуса MMR, при этом особенно выраженный эффект наблюдался в группе с дефицитом MMR.
  • Достарлимаб (Джемперли) в сочетании с карбоплатином и паклитакселом, Затем следует поддерживающая терапия достарлимабом. Препарат одобрен в июле 2023 года для лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с дефицитом репарации ДНК (dMMR); в августе 2024 года его применение было расширено на все случаи распространенного или рецидивирующего рака эндометрия независимо от статуса репарации ДНК.
  • Дурвалумаб (Имфинзи) в сочетании с карбоплатином и паклитакселом. Препарат дурвалумаб, который затем применяется в качестве поддерживающей терапии, был одобрен с июня по июль 2024 года для лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с дефицитом репарации ДНК (dMMR).

Для пациенток с запущенным или рецидивирующим раком эндометрия с нарушенной репарацией ДНК в настоящее время стандартным методом лечения является одна из этих комбинированных схем. Ваш онколог обсудит с вами, какой вариант наиболее подходит в вашей ситуации, принимая во внимание ваше общее состояние здоровья, историю лечения и цели лечения.

Ранняя стадия заболевания

При раке эндометрия на ранней стадии (рак, еще не распространившийся за пределы матки) статус dMMR все чаще влияет на решения о необходимом объеме лечения после операции. Это развивающаяся область — продолжаются исследования, чтобы определить, играет ли иммунотерапия роль при раке эндометрия на ранней стадии с dMMR, и проводятся клинические испытания. На данный момент решения о лучевой терапии, химиотерапии или наблюдении после операции при раке эндометрия на ранней стадии с dMMR принимаются на основе стадии, степени злокачественности и полного молекулярного профиля опухоли, и ваш онколог подробно расскажет вам о рекомендациях, соответствующих вашей конкретной ситуации.

Что будет дальше

Если вы только что получили результаты теста MMR, параллельно произойдут две вещи:

  • Если ваш результат — pMMR, Иммунотерапия, основанная на статусе MMR, не является приоритетной. Ваш план лечения будет основан на стадии, степени злокачественности, статусе p53, статусе POLE и других данных. Химиотерапия с иммунотерапией или без нее может обсуждаться при запущенном заболевании.
  • Если ваш результат - dMMR, Ваш онколог обсудит варианты иммунотерапии. Одновременно ваша лечебная команда начнет обследование на предмет синдрома Линча — начиная с необходимых дополнительных анализов опухоли (например, анализа метилирования MLH1) и, при необходимости, направления к генетическому консультанту для анализа крови. Эти два процесса будут продвигаться параллельно.

Если вы только что получили результат анализа на дефицит репарации ДНК (dMMR) и еще не обсуждали с онкологом, что это значит для вашего лечения, или с генетической командой по поводу синдрома Линча, совершенно уместно попросить об этом. Вам не нужно справляться с этим в одиночку, и вам не нужно понимать все сразу.

Вопросы к врачу

  • Проводилось ли мне обследование на наличие мутаций в генах MMR/MSI при раке эндометрия, и каковы были результаты?
  • Какие белки были обнаружены в отсутствующем состоянии, и указывает ли эта картина на синдром Линча или на спорадическую (ненаследственную) причину?
  • Проводилось ли тестирование метилирования MLH1 для того, чтобы помочь различить эти варианты?
  • Исходя из результатов анализа MMR, к какой молекулярной группе относится мой рак — и что это значит для моего прогноза и лечения?
  • Подходит ли мне иммунотерапия, и если да, то какой препарат или комбинация препаратов рекомендуется?
  • Следует ли мне обратиться к генетическому консультанту для обследования на предмет синдрома Линча?
  • Если диагноз «синдром Линча» подтвердится, что это будет означать для моего долгосрочного наблюдения и для членов моей семьи?
  • Существуют ли клинические исследования, в которых мне следует принять участие, исходя из результатов анализа на краснуху (MMR)?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?
Спасибо за ваш отзыв!