Высокозлокачественная В-клеточная лимфома с перестройками генов MYC и BCL2: понимание результатов патологического исследования.

Джейсон Вассерман, доктор медицинских наук, FRCPC
16 апреля 2026

Распечатать эту статью

Высокозлокачественная B-клеточная лимфома с перестройками генов MYC и BCL2 — также называемая диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой (DLBCL) с перестройками генов MYC и BCL2, или неофициально «лимфомой с двойным поражением» — это агрессивный рак крови, который начинается в B-клетках. Эти белые кровяные клетки помогают организму бороться с инфекциями. Название относится к двум конкретным генам, MYC и BCL2, каждый из которых претерпел перестройку. Перестройка — это тип генетического изменения, при котором сегмент ДНК отрывается от своего нормального положения на хромосоме и присоединяется в другом месте — иногда рядом с другим геном, который неправильно его активирует. При этом заболевании перестройки в генах MYC и BCL2 происходят одновременно, и именно эта комбинация делает рак более агрессивным, чем большинство других лимфом. MYC — это ген, который управляет быстрым делением клеток, а BCL2 — это ген, который предотвращает гибель клеток, когда это необходимо. В совокупности эти изменения приводят к быстрому размножению лимфомных клеток и их устойчивости к нормальным механизмам, которые в противном случае уничтожили бы их.

Этот вид рака требует быстрой диагностики и лечения с применением более интенсивных схем химиотерапии, чем те, которые используются при стандартной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме. Эта статья поможет вам понять результаты патологоанатомического исследования, значение каждого термина и почему это важно для вашего лечения.

Каковы симптомы?

Симптомы высокозлокачественной В-клеточной лимфомы с перестройками генов MYC и BCL2 схожи с симптомами других агрессивных лимфом, но, как правило, развиваются и ухудшаются быстро. Наиболее распространенным признаком является быстрорастущая опухоль или новообразование — обычно увеличенный лимфатический узел на шее, в подмышечной впадине или паху, — хотя лимфома может также возникать в брюшной полости, грудной клетке, костном мозге или других внеузловых областях (тканях вне лимфатических узлов).

У многих пациентов наблюдаются общие симптомы, называемые В-симптомами: необъяснимая лихорадка, обильная ночная потливость и непреднамеренная потеря веса более чем на 10% от массы тела в течение шести месяцев. Часто встречаются усталость и потеря аппетита. Поскольку эта лимфома быстро растёт, симптомы могут усиливаться в течение нескольких дней или недель. Заметно высокий уровень ЛДГ (лактатдегидрогеназы) в крови — маркер быстрого обновления клеток — часто присутствует при постановке диагноза и нередко является поводом для срочного обследования. Поражение центральной нервной системы (ЦНС), как при постановке диагноза, так и в качестве очага рецидива, встречается при этом подтипе чаще, чем при стандартной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, и о таких симптомах, как головная боль, спутанность сознания или неврологические изменения, следует незамедлительно сообщать лечащей команде.

Что вызывает высокозлокачественную В-клеточную лимфому с перестройками генов MYC и BCL2?

Эта лимфома вызвана двумя одновременными приобретенными генетическими перестройками — изменениями, которые происходят в B-клетке в течение жизни человека, а не передаются по наследству. Первая затрагивает ген MYC, а вторая — ген BCL2. Понимание того, что делает каждая перестройка и почему их комбинация так опасна, помогает объяснить, почему эта лимфома более агрессивна, чем большинство других.

Ген MYC обычно действует как главный переключатель роста клеток — он активирует десятки других генов, которые заставляют клетки делиться и размножаться. В нормальных клетках MYC находится под строгим контролем и включается только тогда, когда необходим рост. При высокозлокачественной B-клеточной лимфоме перестройка перемещает ген MYC рядом с высокоактивным участком генома — чаще всего это ген тяжелой цепи иммуноглобулина, который постоянно включен в B-клетках. В результате MYC переходит в непрерывную, неконтролируемую активность, вызывая чрезвычайно быстрое деление лимфомных клеток. Практически все перестройки MYC при этом заболевании связаны с транслокацией, называемой t(8;14), хотя также встречаются вариантные транслокации, затрагивающие хромосомы 2 или 22.

Ген BCL2 продуцирует белок, задача которого — предотвращать гибель клеток в результате нормального процесса запрограммированной клеточной смерти (апоптоза). В здоровых тканях, когда клетка повреждается или становится аномальной, активность BCL2 снижается, что позволяет клетке погибнуть и быть удаленной. При этой лимфоме перестройка — обычно транслокация t(14;18), та же самая транслокация, которая обнаруживается при классической фолликулярной лимфоме, — ставит BCL2 под контроль того же гена иммуноглобулина, который управляет MYC, что приводит к постоянно повышенной выработке BCL2. Клетки лимфомы не могут погибнуть, даже когда должны.

Сочетание этих двух перестроек создает уникально опасную ситуацию: клетки лимфомы быстро делятся из-за MYC и одновременно сопротивляются апоптозу из-за BCL2. Этот двойной эффект делает рак более агрессивным, чем при наличии каждой из перестроек по отдельности, а также повышает устойчивость клеток к некоторым стандартным химиотерапевтическим препаратам, которые часто действуют, запуская запрограммированную гибель клеток.

Не было выявлено каких-либо конкретных факторов окружающей среды или образа жизни, которые могли бы быть причиной этого заболевания. В большинстве случаев перестройки возникают случайно в ходе нормального процесса развития B-клеток, в котором B-клетки должны перестраивать свои гены иммуноглобулинов. Иногда этот процесс нарушается, и другие гены перемещаются в непосредственной близости от этих мощных регуляторных областей.

Как ставится диагноз?

Для постановки диагноза необходимо микроскопическое исследование тканей в сочетании со специализированным генетическим тестированием. Биопсия — в идеале эксцизионная биопсия пораженного лимфатического узла — позволяет получить образец ткани. Патолог исследует клетки и проводит иммуногистохимическое исследование (ИГХ) для определения белкового профиля лимфомных клеток. Затем используется FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) для выявления перестроек генов MYC и BCL2, определяющих это заболевание. FISH необходима, поскольку эти перестройки не могут быть выявлены только с помощью иммуногистохимии. Диагноз не может быть поставлен без подтверждения обеих перестроек методом FISH.

После установления диагноза проводится тщательное стадирование заболевания, включающее ПЭТ/КТ всего тела, анализы крови (включая ЛДГ и общий анализ крови) и биопсию костного мозга. Поскольку поражение ЦНС при этом заболевании встречается чаще, чем при стандартной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, в рамках первоначального обследования часто проводится люмбальная пункция (спинномозговая пункция) для исследования спинномозговой жидкости на наличие лимфомных клеток.

Как выглядит эта лимфома под микроскопом?

Под микроскопом высокозлокачественная В-клеточная лимфома с перестройками генов MYC и BCL2 демонстрирует диффузный характер роста — лимфомные клетки распространяются плоскими пластами по лимфатическому узлу или ткани, а не образуют компактные скопления. Этот инфильтративный рост замещает нормальную архитектуру ткани. Клетки крупные, с выраженными ядрами и большими ядрышками (плотными структурами внутри ядра).

Микроскопическая картина может значительно различаться в зависимости от случая и может напоминать несколько других агрессивных лимфом, поэтому генетическое тестирование имеет важное значение. Наблюдаются три основных типа:

  • Внешний вид, напоминающий диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL) — Наиболее распространенный вариант. Крупные клетки с круглыми или овальными ядрами, несколькими небольшими ядрышками и активно делящимися клетками (митотическими фигурами) по всей поверхности. Некроз (Участки мертвых клеток) — распространенное явление. В некоторых случаях встречаются рассеянные бледные пятна. макрофаги Иммунные клетки (удаляющие клеточный мусор) распределены среди темных лимфомных клеток, создавая узор, называемый «звездным небом» — явление, которое в данном контексте отражает очень высокую скорость гибели и обновления клеток.
  • Внешность, напоминающая Беркитта — В некоторых случаях встречаются клетки среднего и крупного размера, очень похожие на те, которые наблюдаются в Лимфома БеркиттаЭти случаи характеризуются очень высокой скоростью пролиферации и выраженным рисунком, напоминающим звездное небо. Иногда такие случаи описываются как имеющие «промежуточную» морфологию между диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и лимфомой Беркитта.
  • Бластоидный вид — В меньшинстве случаев встречаются клетки, напоминающие незрелые B-клетки, с более тонким хроматином (материал внутри ядра выглядит светлее и менее грубым, чем при типичной ДЛБЛ). Этот бластоидный вариант ассоциируется с особенно агрессивным поведением.

Патологоанатомы не могут достоверно отличить высокозлокачественную В-клеточную лимфому с перестройками генов MYC и BCL2 от стандартной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы только по микроскопическим признакам — морфология существенно совпадает. Для подтверждения диагноза необходимо проведение FISH-тестирования.

Результаты иммуногистохимии

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) подтверждает В-клеточную природу лимфомы, устанавливает подтип клеток-источников и определяет экспрессию белков MYC и BCL2. Типичный профиль описан ниже.

  • CD20 — Положительный В большинстве случаев. Подтверждает происхождение из В-клеток и является мишенью для ритуксимаба, используемого в лечении.
  • PAX5 — Положительный. Подтверждает принадлежность к линии B-клеток.
  • CD10 — Положительный Примерно в 88–98% случаев. Высокая частота экспрессии CD10 отражает происхождение большинства случаев из герминативного центра и позволяет классифицировать большинство из них как подтип GCB (подобный клеткам герминативного центра B-лимфоцитов). алгоритм Ганса.
  • BCL6 — Положительный примерно в 75–89% случаев.
  • BCL2 белок — Положительный Примерно в 90–95% случаев. Ожидается сильная экспрессия белка BCL2 из-за перестройки гена BCL2, которая приводит к его избыточной продукции. Положительная реакция на BCL2 здесь более равномерная и интенсивная, чем в типичной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме без перестройки гена.
  • MYC белок — Положительный Примерно в 78–86% случаев. Поскольку экспрессируются как белки MYC, так и BCL2, в большинстве случаев иммуногистохимическое исследование выявляет двойную экспрессию. Однако важно понимать, что экспрессия белка, определяемая ИГХ, не совпадает с генной перестройкой, выявляемой FISH — некоторые опухоли экспрессируют оба белка без генных перестроек (это диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома с двойной экспрессией, а не лимфома с двойным поражением), и наоборот, некоторые опухоли с подтвержденными генными перестройками могут иметь более низкую, чем ожидалось, экспрессию белка. Для постановки диагноза требуется FISH, а не только экспрессия белка.
  • Ки-67 - Высокий, Обычно это 70–100%. Этот чрезвычайно высокий индекс пролиферации отражает неустанное деление клеток, опосредованное MYC, и является одним из самых высоких значений Ki-67, наблюдаемых при любой лимфоме.
  • CD34 — Отрицательный. TdT — Отрицательный. Отсутствие этих признаков незрелости помогает исключить В-лимфобластную лимфому, которая иногда может иметь схожие признаки.

FISH-тестирование и роль генных перестроек

FISH — это окончательный тест для подтверждения диагноза. Он выявляет, были ли гены MYC и BCL2 физически перемещены из своих нормальных положений на хромосомах в новые места. Для диагностики высокозлокачественной B-клеточной лимфомы с перестройками генов MYC и BCL2 необходимо подтверждение обеих перестроек методом FISH.

Сначала выявляется перестройка гена MYC. Если перестройка MYC обнаружена, затем проводится анализ гена BCL2. Если перестройка BCL2 также присутствует, диагноз подтверждается. В некоторых случаях, помимо MYC и BCL2, также обнаруживается перестройка гена BCL6 — такие лимфомы иногда называют лимфомами с тройным поражением, и они, как правило, отличаются особой агрессивностью. Перестройка BCL6 без перестройки BCL2 (т.е. MYC + BCL6, но без BCL2) не соответствует критериям для этого диагноза. Вместо этого она классифицируется как диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома с перестройками MYC и BCL6 — родственная, но отдельная нозологическая единица.

Техническое замечание: перестройки гена MYC в необычных точках разрыва хромосом или с участием небольших вставок ДНК иногда могут быть пропущены стандартными FISH-зондами. Если клиническое подозрение высокое, а стандартный FISH-анализ отрицательный, может потребоваться дополнительное тестирование с использованием других типов зондов (зондов слияния) или комплексное геномное профилирование. Ваш патологоанатом укажет в отчете, какие зонды были использованы и имеются ли какие-либо технические ограничения.

Чем это заболевание отличается от стандартной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL)?

Высокозлокачественная В-клеточная лимфома с перестройками генов MYC и BCL2 классифицируется отдельно от стандартной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, поскольку она значительно более агрессивна и хуже поддается лечению по схеме R-CHOP, которая является стандартной для ДЛКЛ. Стоит понимать несколько ключевых различий:

При стандартной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (ДЛКЛ) длительная ремиссия при лечении по схеме R-CHOP достигается примерно у 60–70% пациентов. При высокозлокачественной В-клеточной лимфоме с перестройками генов MYC и BCL2 показатели длительной ремиссии при лечении по схеме R-CHOP значительно ниже — примерно 25–40% в большинстве опубликованных исследований. Именно поэтому обычно рекомендуются более интенсивные схемы лечения.

Важно также не путать это заболевание с ДЛБЛ с двойной экспрессией, при которой белки MYC и BCL2 экспрессируются иммуногистохимическим методом без каких-либо лежащих в основе генных перестроек. ДЛБЛ с двойной экспрессией имеет худший прогноз, чем стандартная ДЛБЛ, но все же классифицируется как ДЛБЛ и может лечиться стандартной схемой R-CHOP или модифицированными схемами. Высокозлокачественная В-клеточная лимфома с перестройками MYC и BCL2 — определяемая подтвержденными генными перестройками методом FISH — является отдельным, более агрессивным заболеванием. В вашем патологическом заключении будет указано, основан ли диагноз на генных перестройках (FISH) или на экспрессии белка (IHC) — это различие важно для планирования лечения.

Инсценировка

Стадирование проводится по Луганской классификации, основанной на ПЭТ/КТ-исследованиях и биопсии костного мозга, с использованием той же системы стадий I–IV, что и для других лимфом. У большинства пациентов на момент постановки диагноза заболевание выявляется на поздней стадии (III–IV), часто с поражением множественных лимфатических узлов и внеузловых очагов, а также повышенным уровнем ЛДГ. Поражение ЦНС — либо лептоменингеальное (распространение на мембрану и жидкость вокруг головного и спинного мозга), либо паренхимальное поражение головного мозга — встречается чаще, чем при стандартной ДЛБЛ, и возникает на момент постановки диагноза или в виде рецидива примерно у 10–15% пациентов, поэтому при стадировании обычно проводится обследование ЦНС с помощью люмбальной пункции.

Каков прогноз?

Высокозлокачественная B-клеточная лимфома с перестройками генов MYC и BCL2 имеет менее благоприятный прогноз, чем стандартная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, особенно при лечении стандартной химиотерапией R-CHOP. При интенсивной индукционной химиотерапии (обсуждаемой ниже) примерно 40–60% пациентов достигают полного ответа, а показатели долгосрочной ремиссии у пациентов, получающих интенсивную терапию с последующей консолидацией, составляют примерно 40–55% в опубликованных клинических исследованиях. Эти показатели продолжают улучшаться по мере развития методов лечения.

К факторам, связанным с худшим прогнозом, относятся поздняя стадия заболевания на момент постановки диагноза, высокий балл по Международному прогностическому индексу (IPI), поражение ЦНС и неспособность достичь полной ремиссии после первоначального лечения. Наличие перестройки гена BCL6 в дополнение к генам MYC и BCL2 (тройное поражение) может быть связано с еще худшими результатами, хотя данные по этому вопросу ограничены. Достижение полного метаболического ответа по данным ПЭТ/КТ после лечения является наиболее сильным предиктором долгосрочной ремиссии.

Прогноз для пациентов, у которых произошел рецидив после интенсивной терапии первой линии, как правило, неблагоприятный, с более низкими показателями ответа на схемы лечения второй линии, чем при рецидиве стандартной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. Направление в опытные лимфомные центры и участие в клинических исследованиях особенно важны в этой ситуации.

Что происходит после постановки диагноза?

Из-за агрессивного характера этого заболевания лечение обычно начинается незамедлительно — в течение нескольких дней или одной-двух недель после постановки диагноза. Стандартная химиотерапия R-CHOP, как правило, считается недостаточной для этого заболевания. Наиболее широко используемой интенсивной схемой является DA-EPOCH-R (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид и доксорубицин с корректировкой дозы, а также ритуксимаб), которая позволяет корректировать дозу в режиме реального времени на основе восстановления показателей крови между циклами. В нескольких клинических сериях и ретроспективных исследованиях DA-EPOCH-R показала более высокие показатели полного ответа, чем R-CHOP, при этом заболевании, и это схема, наиболее часто рекомендуемая в Северной Америке для пациентов в хорошем состоянии. В некоторых центрах используются и другие интенсивные схемы индукционной терапии, включая R-HyperCVAD/MA (ритуксимаб плюс гиперфракционированный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и дексаметазон, чередующиеся с метотрексатом и цитарабином) или R-CODOX-M/IVAC.

Профилактика поражения ЦНС — лечение, направленное на предотвращение или раннее выявление распространения инфекции в центральную нервную систему, — является стандартным компонентом лечения. Обычно это включает интратекальную химиотерапию (введение лекарственного препарата в спинномозговую жидкость посредством люмбальной пункции) или системное введение высоких доз метотрексата, который проникает через гематоэнцефалический барьер. Конкретный подход варьируется в зависимости от медицинского центра и клинических факторов риска.

Для пациентов, достигших полной ремиссии после индукционной терапии, в некоторых центрах для пациентов высокого риска применяется консолидация с помощью аутологичной трансплантации стволовых клеток (сбор и повторное введение собственных стволовых клеток пациента после интенсивной химиотерапии). Однако доказательства ее эффективности при этом заболевании, особенно по сравнению с продолжением наблюдения у пациентов с полной ремиссией, остаются предметом дискуссий.

При рецидивирующем или рефрактерном заболевании варианты лечения включают химиоиммунотерапию второй линии, терапию CAR T-клетками (аксикабтаген цилолеуцел или лисокабтаген маралеуцел), биспецифические антитела (эпкоритамаб, глофитамаб) или участие в клинических исследованиях. Показатели ответа на терапию второй линии, как правило, ниже, чем при рецидивирующей стандартной ДЛБЛ, что делает участие в клинических исследованиях особенно ценным, если такая возможность имеется.

Вопросы к врачу

  • Подтвердил ли метод FISH перестройки генов MYC и BCL2, и был ли также проведен анализ гена BCL6?
  • Является ли моя лимфома результатом тройного поражения (перестройки генов MYC, BCL2 и BCL6), и повлияет ли это на мой план лечения?
  • Был ли у меня повышен уровень ЛДГ при постановке диагноза, и каков мой показатель IPI?
  • Проводилась ли оценка лимфомы на предмет поражения центральной нервной системы? Была ли выполнена люмбальная пункция?
  • Какую схему лечения вы рекомендуете — DA-EPOCH-R или другую интенсивную схему — и почему?
  • Мне будет назначена профилактика поражения центральной нервной системы, и в какой форме?
  • Сколько циклов лечения мне понадобится, и как будет оцениваться эффективность?
  • Рассматривается ли аутологичная трансплантация стволовых клеток в качестве метода консолидации после ремиссии?
  • При каких симптомах мне следует срочно связаться с вами во время лечения?
  • Что произойдет, если лимфома не отреагирует на лечение или вернется после него?
  • Существуют ли клинические исследования, подходящие для моей ситуации, которые мне следует рассмотреть?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?