多发性内分泌肿瘤1型（通常简称MEN1）是一种遗传性疾病，会导致多个激素分泌腺体发生肿瘤。它是由一个名为MEN1的基因发生改变引起的，该基因编码一种名为menin的蛋白质。大约每2万至4万人中就有1人患有此病。
最常受累的三个腺体有时被称为“三P”：颈部的甲状旁腺、胰腺及其邻近的十二指肠，以及位于脑底部的垂体。肿瘤也可能出现在胸腺、肺、胃和肾上腺，一些无害的皮肤增生也是该疾病的一部分。
MEN1 与本节中的大多数疾病有一个重要的区别。它引起的大多数肿瘤并非癌症，而是良性增生，其致病机制并非扩散，而是激素分泌过多。但也有例外：胰腺、十二指肠和胸腺的神经内分泌肿瘤可能表现得像癌症，这也是导致该疾病缩短患者寿命的主要原因。因此，治疗需要同时关注两个问题：控制激素水平和监测可能扩散的肿瘤。
本文是为携带MEN1基因改变的人群而写的，无论他们是否已经患上任何肿瘤。
MEN1基因有什么作用？
MEN1基因携带编码一种名为menin的蛋白质的指令，这种蛋白质在细胞核内发挥作用，帮助控制基因的开启和关闭。通过这种作用，它抑制激素分泌组织中细胞的生长和分裂。
MEN1是一种抑癌基因，每个人都携带两个拷贝。MEN1患者出生时有一个功能正常的拷贝和一个功能异常的拷贝。功能正常的拷贝足以维持正常功能，但如果易感腺体的任何单个细胞丢失该拷贝，该细胞就会开始不受控制地增殖并形成肿瘤。
这种机制解释了一种原本令人费解的模式。MEN1 患者的肿瘤通常是多发性的而非单发的，并且会在一生中不断出现。每个甲状旁腺中的每个细胞，以及胰腺中每个分泌激素的细胞，都处于即将失去控制的边缘。切除一个肿瘤并不能消除潜在的复发倾向，因此，手术计划的制定需要考虑到未来很可能还会出现更多肿瘤，并且手术的目标是尽可能保留腺体功能。
与 MEN1 相关的肿瘤
甲状旁腺功能亢进
甲状旁腺位于颈部甲状腺后方，负责控制血液中的钙水平。甲状旁腺功能亢进是MEN1最常见的特征，通常也是最先出现的症状，约95%的携带者都会受到影响。这种情况通常在20至30岁之间发病，比普通人群早几十年，甚至在8岁的儿童中也有发现。
在 MEN1 型患者中，异常通常会影响全部四个甲状旁腺，而不是单个，这与普通甲状旁腺疾病的主要区别在于此。您的报告可能描述甲状旁腺增生或甲状旁腺腺瘤。高钙血症会导致疲劳、情绪低落、肾结石和骨质疏松，通常在症状出现前即可通过血液检查发现。甲状旁腺癌在 MEN1 型患者中较为罕见。
胰腺和十二指肠的神经内分泌肿瘤
这些是MEN1中最严重的肿瘤，大约40%到75%的携带者会发展成此类肿瘤，具体比例取决于监测的密切程度。它们起源于神经内分泌细胞，这些细胞位于神经系统和内分泌系统之间。大多数是分化良好的神经内分泌肿瘤，起源于胰腺或十二指肠（小肠的第一部分），并且与甲状旁腺肿瘤一样，通常是多发的。
有些植物会产生激素，有些则不会，这种区别决定了人们如何发现和管理它们：
- 胃泌素瘤—— 产生胃泌素，促使胃分泌过多的胃酸，导致顽固性溃疡和腹泻。在 MEN1 型患者中，这些溃疡通常起源于胃壁。 十二指肠 而不是胰腺，而且它们通常体积小且数量众多。这种病症在历史上被称为卓-艾综合征。
- 胰岛素瘤—— 胰岛素分泌过多，导致低血糖发作，伴有意识混乱、出汗和颤抖，常发生于餐前或夜间。这些症状通常较轻微，几乎都是良性的。
- 无功能性肿瘤—— 不产生任何引起症状的激素。这类肿瘤在MEN1患者中最为常见，通常通过影像学检查而非症状发现。由于它们通常无症状，因此可能在被发现之前就已发展壮大，并且具有最高的扩散风险。
与胸腺肿瘤一起，这些是 MEN1 相关死亡的主要原因，因此腹部影像检查是监测的核心。
垂体瘤
垂体位于大脑底部，负责调控多种其他激素系统。约30%至40%的MEN1患者会出现垂体腺瘤。几乎所有垂体腺瘤都是良性的，它们主要通过两种方式引起问题：一是分泌过多的激素，二是体积增大到足以压迫周围组织，包括传递视觉信息的神经。
最常见的类型会产生催乳素，这会导致女性月经不调或闭经以及不孕，男性性欲减退和生育能力下降，有时男女都会出现泌乳现象。产生生长激素的肿瘤会导致手、脚和面部逐渐增大。许多产生催乳素的肿瘤可以通过药物治疗而非手术有效治疗。
其他肿瘤
- 胸腺和肺神经内分泌肿瘤—— 胸腺肿瘤虽然不常见，发病率约为 3% 至 10%，但与该综合征中的大多数肿瘤相比，胸腺肿瘤的行为更像癌症，而且主要发生在吸烟的男性身上。
- 胃神经内分泌肿瘤—— 胃部分化良好的神经内分泌肿瘤 通常情况下，胃泌素瘤引起的高酸水平会导致胃酸过多，进而引发胃酸过多。
- 肾上腺肿瘤—— 肾上腺皮质腺瘤 数量相当有限。大多数无害，不产生激素。
- 皮肤赘生物—— 面部小肿块称为血管纤维瘤，坚硬斑块称为胶原瘤，以及 脂肪瘤这些是柔软的脂肪肿块。虽然这些肿块本身并不危险，但由于它们很常见，皮肤科医生可能是第一个怀疑诊断结果的医生。
- 乳腺癌 - 患有 MEN1 的女性似乎有轻微增加的风险，一些中心提供更早的乳腺癌筛查。
如何估算终生风险以及为什么估算结果会有所不同
MEN1 在本节中比较特殊，因为它的总体外显率确实非常高。大约95% 的携带者在 40 岁之前至少会出现一种症状，几乎所有携带者在 80 岁之前都会出现症状。大多数携带该基因突变的人都会出现某种症状，而且随着检测范围的扩大，MEN1 的发病率比大多数遗传综合征都要稳定。
不同之处在于肿瘤的类型、发生时间以及严重程度。以上提到的范围可归纳为以下三点：
- 大家找得有多仔细—— 胰腺神经内分泌肿瘤的检出率约为40%至75%，这一差距主要反映的是监测力度而非肿瘤生物学特性。高灵敏度的影像学检查能够发现一些原本不会被发现的小肿瘤。
- 具体变化与结果之间不存在任何有意义的联系—— 与MEN2不同，MEN2的治疗方案取决于基因的具体位置，而MEN1则没有可靠的基因型-表型相关性。即使在同一家族中，两个携带相同基因突变的人，其病程也可能截然不同。因此，监测范围涵盖所有人的所有高危腺体，而不是针对特定变异进行个体化治疗。
- 这些数据描述的是人口特征，而不是死亡人数—— 95%的概率会患上甲状旁腺功能亢进症，但这并不意味着95%的概率会发展成危及生命的疾病。大多数MEN1肿瘤都是良性的，可以治疗。严重的风险主要集中在胰腺、十二指肠和胸腺的神经内分泌肿瘤中。
实际结果是，携带者应该预料到自己会患上某种疾病，很可能在成年早期就从甲状旁腺开始出现症状，而且大多数疾病都是可以治疗的。之所以需要监测，是为了在疾病尚可治愈时发现那一小部分危险的病例。
谁应该接受测试？
MEN1基因检测通常在以下情况下进行：
- 存在三种主要肿瘤类型中的两种或两种以上。 在同一人身上出现这种情况，这正是该综合征的临床定义。
- 其中一例主要肿瘤与患有 MEN1 的一级亲属同时存在。
- 甲状旁腺功能亢进症多发于青少年时期通常发生在 40 岁以下，或涉及多个腺体，或手术后复发。
- 诊断结果为胃泌素瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。 任何年龄都可能发生，尤其是多胞胎。
- 垂体腺瘤多发于青少年时期通常指 30 岁以下的人，或者儿童。
- 该家族中已发现已知的基因突变。
大约 10% 的 MEN1 患者是新发生的基因改变，而不是遗传性的，因此没有家族病史并不能排除该诊断。
测试是如何进行的
生殖系检测是对血液或唾液样本进行的检测，目的是分析一个人与生俱来的DNA。实验室采用新一代测序技术对MEN1基因进行测序，并结合一种能够检测大片段缺失的方法，因为该基因的部分变化是片段缺失而非单个碱基的改变。
当临床表现符合MEN1型，但未发现MEN1基因突变时，医生有时会检测一种名为CDKN1B的相关基因。该基因的改变会导致一种类似但较为罕见的疾病，这种疾病仅见于少数家族。
血液检测结果与基因检测结果结合使用，而非替代基因检测结果。钙和甲状旁腺激素水平反映甲状旁腺功能，催乳素和生长激素指标反映垂体功能，肠道激素水平反映胰腺和十二指肠功能。
结果如何报告
- 致病性或可能致病性变异—— 已知或极有可能发生的改变会阻止基因发挥作用。这证实了MEN1的诊断。
- 意义不明的变体—— 发现了一项变化，但其影响尚不清楚。 不会 阳性结果。其处理方式与阴性结果相同，根据临床表现和家族史进行监测，绝不能以此为由进行预防性手术。我们的文章…… 意义不确定的变体 详细解释这一结果。
- 良性或可能良性变异—— 通常情况下，这种差异并无害，不会被提及。
- 未发现变异体 — 检测的基因未发现任何变化。
结果意味着什么
致病性或可能致病性变异可确诊 MEN1，并需对高危腺体进行终身监测。每个子女、兄弟姐妹和父母都有 50% 的概率携带相同的变异。由于该特定变异并不能预测哪些肿瘤会发展，因此检测结果仅表明需要进行监测，而非预测未来会发生什么。
阴性结果意味着两件事：
- 真阴性—— 您的家族中已知存在一种特定的基因突变，而您的检测结果显示您未携带该突变。您并未遗传此突变，因此无需接受监测，您的子女也不会遗传此突变。对于患有 MEN1 的家族而言，这一结果意味着患者无需再进行长达数十年的年度血液检查和扫描。
- 无意义的负面评价—— 家族成员中未发现任何基因改变。符合MEN1临床定义但未发现基因改变的患者病情通常较轻，目前的指南建议，他们的亲属无需像基因阳性家族的亲属那样接受同样的监测。他们自身的监测将根据其肿瘤情况而定。
生殖系与体细胞 MEN1 基因改变
生殖细胞DNA中存在一种与生俱来的改变，这种改变存在于每个细胞中，并且可以遗传给后代。这就是这种综合征。
体细胞变化是指肿瘤在生命过程中发生的改变，仅存在于肿瘤细胞中，不能遗传。
体细胞MEN1改变常见于与该综合征无关的肿瘤中。在相当一部分普通胰腺神经内分泌肿瘤和甲状旁腺腺瘤中均可发现此类改变，而这些肿瘤通常发生在不携带遗传性MEN1基因改变的人群中。因此，肿瘤测序报告中出现MEN1基因改变属于预期结果，并不能确诊该综合征。MEN1的可能表现包括：累及多个腺体、肿瘤出现较早、单个腺体内出现多个肿瘤，或有家族史。确诊MEN1需要进行单独的血液或唾液生殖系基因检测。
监测与管理
MEN1 的监测需要终身进行，包括血液检查和影像学检查。监测通常从儿童时期开始，因为甲状旁腺可能在 8 岁左右出现功能亢进，而且儿童中也曾发现垂体肿瘤。大多数医疗中心会在 5 至 10 岁左右开始进行血液检查，并在青少年时期增加影像学检查。
监控涉及哪些方面
- 年度血液检查—— 检测甲状旁腺的钙和甲状旁腺激素水平，检测垂体的催乳素和生长激素标志物水平，以及检测胰腺和十二指肠的肠道激素水平。
- 腹部影像检查—— 从青春期开始，每隔一到三年进行一次胰腺和十二指肠的磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）或内镜超声检查。为了减少终生辐射暴露量，磁共振成像通常是首选检查方法。
- 垂体核磁共振成像—— 每隔一到三年进行一次检查，或者如果血液检查或症状表明存在问题，则应更早进行检查。
- 胸部影像检查—— 每隔一到两年进行一次胸腺和肺部肿瘤检查，特别是吸烟的男性。
这需要数十年持续大量的医疗接触，而且本身也会带来费用。反复的扫描会发现一些需要随访的细微异常，这些异常往往最终被证实是无害的，而由此产生的担忧也是真实存在的。定期管理 MEN1 的中心通常更有能力判断哪些发现需要采取行动，哪些可以观察。
治疗甲状旁腺
手术治疗甲状旁腺功能亢进，其方法与普通甲状旁腺疾病有所不同。由于通常四个甲状旁腺均存在异常，仅切除最大的一个会导致复发。因此，外科医生会切除大部分甲状旁腺组织，保留少量组织或将部分组织移植到前臂，以便在需要再次手术时更容易进行。
手术的难点在于保留的组织过多（会导致问题复发）和保留的组织过少（会导致永久性低钙，需要终身补充钙和维生素D）。这两种结果都并非罕见，手术的时机和范围需根据个体情况而定。
胰腺和十二指肠肿瘤的治疗
这是MEN1治疗中最棘手的领域，因为这些肿瘤通常是多发的，而且会不断复发，所以切除所有肿瘤既不可能也不可取。反复的胰腺手术会带来严重的后果，包括糖尿病和消化问题。
一般而言，治疗方案是针对引起激素紊乱的肿瘤，并密切观察较小的无功能性肿瘤。当肿瘤生长超过一定大小或生长迅速时，才考虑手术治疗。抑酸药物能有效控制胃泌素瘤的症状。由于MEN1患者的胃泌素瘤体积小、数量多，且常位于十二指肠壁，因此手术治疗需谨慎。对于已扩散的肿瘤，通常采用治疗神经内分泌肿瘤的方法，包括注射激素阻断剂、靶向药物和放射性药物治疗。
垂体瘤的治疗
泌乳素瘤通常对能缩小肿瘤的药物反应良好，往往无需手术。其他类型的肿瘤则需通过鼻腔手术治疗，有时术后还会辅以药物或放射治疗。
测试家庭成员
MEN1 的遗传方式为常染色体显性遗传，这意味着单个变异基因拷贝即可导致该病。携带者的每个子女、兄弟姐妹和父母都有50% 的概率携带相同的变异基因，并且该基因既可由母亲遗传，也可由父亲遗传。
一旦确定了具体的变异，就会通过级联检测对亲属进行该变异的检测。
儿童在童年时期而非成年时期接受检测。原因是监测需要从幼儿时期开始：已有研究记录到儿童时期出现甲状旁腺功能亢进和垂体瘤，因此携带致病基因的儿童需要在5至10岁左右进行血液检查。检测结果为阴性的儿童则无需接受任何检查。检测通常在学前班或小学低年级进行，遗传咨询机构和儿科内分泌专家会为家庭提供决策支持。
如果这种变化是新近发生在一个人身上的，那么他的父母和兄弟姐妹通常不会受到影响，尽管可能仍然会提供检测。
计划生育的携带者有时会询问是否可以避免孩子出现这种变化。胚胎植入前遗传学检测（即在移植体外受精产生的胚胎前进行检测）和产前检测在许多地方都可进行。遗传咨询机构和生育专家可以共同探讨这些方案。
接下来发生什么
对于新确诊的患者，第一步是对所有高危腺体进行全面评估，因为确诊时往往已有多个腺体受到影响。随后制定随访计划，并转诊至家族进行检测。
对于通过家族检测发现的携带者来说，关键在于建立监测计划并坚持数十年。
内分泌科医生通常负责协调治疗，与内分泌外科医生、消化内科医生、放射科医生和遗传科医生合作。与大多数疾病相比，转诊至专门治疗 MEN1 的中心至关重要，因为何时对充满小肿瘤的胰腺进行手术很大程度上取决于经验。
患有 MEN1 意味着要与医疗系统建立长期的联系，而非一次性的治疗，这种联系通常从儿童时期开始，并伴随终生，而且患者还要时刻警惕新肿瘤的出现。经验丰富的医疗中心会将心理支持纳入治疗方案，MEN1 患者组织也会为面临同样漫长挑战的家庭提供支持和联系。
问你的医生的问题
- 目前我的哪些腺体受到影响？哪些腺体正在接受观察？
- 我的钙和甲状旁腺激素水平是多少？这些指标是否表明我的甲状旁腺功能亢进？
- 我的胰腺或十二指肠里有没有发现肿瘤？如果有，有没有肿瘤会分泌激素？
- 如果发现胰腺肿瘤，它有多大？我们是观察等待还是进行治疗？
- 我的垂体做过影像检查吗？我的催乳素和生长激素水平正常吗？
- 您建议怎样的监测计划？我每年需要接受哪些检查？
- 考虑到我一生中需要接受多次扫描，影像检查会采用 MRI 而不是 CT 吗？
- 如果我需要进行甲状旁腺手术，会剩下多少组织？如果我的钙含量过低会发生什么？
- 我应该去专门治疗这种疾病的中心就诊吗？
- 我的哪些亲属应该接受检测？我的孩子应该在几岁接受检测？
- 我的孩子需要接受哪些监控？何时开始监控？
- 我是否需要提前进行乳腺癌筛查？
- 如果我不想把这种疾病遗传给下一代，有哪些生育方式可以选择？
- 我的家人能否获得心理支持或患者组织？
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