HER2 en el cáncer de mama

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
Marzo 19, 2026

HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) es una proteína que se encuentra en la superficie de las células y actúa como una antena, recibiendo señales que le indican a la célula que crezca y se divida. En el tejido mamario normal, HER2 está presente en pequeñas cantidades y desempeña un papel controlado en el crecimiento celular. En algunos cánceres de mama, el gen que produce HER2 está amplificado, lo que significa que hay copias adicionales del gen, lo que provoca que las células cancerosas produzcan demasiada proteína HER2. Estos cánceres se denominan HER2-positivos y tienden a crecer de forma más agresiva que los cánceres sin amplificación de HER2. El hallazgo crucial para las pacientes es que los cánceres de mama HER2-positivos pueden tratarse con un grupo de fármacos altamente eficaces diseñados específicamente para atacar la proteína HER2. La prueba de HER2 es una parte estándar de la evaluación de todo cáncer de mama invasivo recién diagnosticado , y el resultado tiene importantes implicaciones tanto para el tratamiento como para el pronóstico.

Qué busca la prueba

El gen HER2 (también conocido como ERBB2 ) se localiza en el cromosoma 17. En una célula normal, existen dos copias de este gen: una en cada cromosoma. En los cánceres de mama HER2-positivos, el gen se encuentra amplificado: las células cancerosas presentan numerosas copias adicionales, a veces decenas, que provocan una sobreproducción de la proteína HER2 en la superficie celular. El exceso de proteína HER2 mantiene activas constantemente las señales de crecimiento, lo que causa una división celular descontrolada.

La prueba HER2 determina si el cáncer de un paciente presenta esta amplificación o sobreexpresión. Un resultado positivo identifica un cáncer cuyo crecimiento depende de la vía HER2 y, por lo tanto, es potencialmente vulnerable a fármacos que la bloquean. Un resultado negativo significa que el cáncer no está impulsado por HER2 y es poco probable que los fármacos dirigidos a HER2 sean efectivos.

También existe una categoría denominada HER2-bajo , que ha adquirido relevancia clínica en los últimos años. Los cánceres HER2-bajos no alcanzan el umbral tradicional de positividad para HER2, pero presentan suficiente proteína HER2 en la superficie celular como para ser atacados por una nueva clase de fármacos llamados conjugados anticuerpo-fármaco. Esta distinción ahora es reportada de forma rutinaria por los patólogos.

¿Por qué se realiza la prueba?

Para determinar la elegibilidad para la terapia dirigida a HER2. Varios fármacos diseñados específicamente para bloquear la proteína HER2 —entre ellos trastuzumab (Herceptin), pertuzumab (Perjeta), trastuzumab emtansina (T-DM1/Kadcyla), trastuzumab deruxtecán (Enhertu), lapatinib (Tykerb), tucatinib (Tukysa) y neratinib (Nerlynx)— son eficaces específicamente en cánceres HER2-positivos. Sin conocer el estado de HER2, no es posible seleccionar adecuadamente estos tratamientos.
Para clasificar el cáncer. estado HER2, combinado con receptor de estrógeno (RE) y receptor de progesterona (PR) Los resultados clasifican el cáncer en un subtipo molecular que determina todo el plan de tratamiento.
Para evaluar el pronóstico. Los cánceres HER2-positivos tienden a crecer más rápido y a propagarse con mayor facilidad que los cánceres HER2-negativos. Sin embargo, gracias a los tratamientos modernos dirigidos a HER2, los resultados para el cáncer de mama HER2-positivo han mejorado drásticamente: lo que antes se consideraba uno de los subtipos más agresivos ahora se encuentra entre los más tratables.
Para orientar el tratamiento en la enfermedad metastásica. En el cáncer de mama que se ha extendido a otras partes del cuerpo, el estado de HER2 determina la secuencia de las terapias dirigidas e influye en la duración del tratamiento.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas de HER2 utilizan dos métodos complementarios, y a la mayoría de las pacientes se les realizarán ambos, ya sea de forma simultánea o secuencial.

Inmunohistoquímica (IHC)

La inmunohistoquímica (IHQ) es la primera prueba que se suele realizar. Utiliza anticuerpos para detectar la proteína HER2 directamente en una fina sección de tejido tumoral montada en un portaobjetos. Los anticuerpos se unen a las proteínas HER2 en la superficie celular, y una reacción de color las hace visibles al microscopio. Posteriormente, un patólogo evalúa la intensidad y la extensión de la tinción alrededor de la membrana celular y asigna una puntuación de 0, 1+, 2+ o 3+.

Hibridación fluorescente in situ (FISH)

La hibridación fluorescente in situ (FISH) es una prueba molecular que cuantifica el número de copias del gen HER2 en el núcleo de una célula cancerosa . Las sondas fluorescentes se unen al gen HER2 y al cromosoma 17, lo que permite al patólogo contarlos y calcular una proporción. Una proporción elevada (o un número absoluto elevado de copias del gen HER2) indica amplificación génica. La FISH se considera el método de referencia para confirmar la amplificación de HER2 y se utiliza cuando los resultados de la inmunohistoquímica (IHC) son equívocos (2+).

Cuando se utiliza cada prueba

En la mayoría de los laboratorios, primero se realiza la inmunohistoquímica (IHC) por ser más rápida y económica. Si el resultado de la IHC es claramente positivo (3+) o claramente negativo (0 o 1+), no se requieren más pruebas. Si la IHC arroja un resultado de 2+ (equívoco), se realiza automáticamente la hibridación fluorescente in situ (FISH) para determinar si existe amplificación génica. Algunos laboratorios realizan FISH en todos los casos como parte de su protocolo.

Cómo se informan los resultados

puntuación IHC

IHC 0. No se observa tinción, o la tinción es débil e incompleta en menos del 10 % de las células tumorales. La proteína HER2 está prácticamente ausente. Este resultado es HER2 negativo.
IHC 1+. Tinción incompleta, débil o apenas perceptible en más del 10% de las células tumorales. Una pequeña cantidad de proteína HER2 está presente en parte de la superficie celular. Este resultado es HER2-negativo según los criterios tradicionales, pero ahora se clasifica como HER2 bajo — una distinción importante para las terapias más recientes con conjugados de anticuerpos y fármacos.
IHC 2+. Tinción completa de débil a moderada de toda la membrana celular en más del 10% de las células tumorales, o tinción completa fuerte en el 10% o menos de las células tumorales. Este resultado es equívoco — no es ni claramente positivo ni claramente negativo — y requiere una prueba FISH para resolverlo.
IHC 3+. Tinción fuerte, completa e intensa de toda la membrana celular en más del 10% de las células tumorales. Este resultado es HER2 positivoPor lo general, no se requiere la técnica FISH a menos que el patrón de tinción sea inusual.

Informes de FISH

Los resultados de FISH se informan como la relación entre las señales del gen HER2 y las señales del cromosoma 17 (CEP17), junto con el número promedio de copias del gen HER2 por célula. Las directrices actuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y el Colegio Estadounidense de Patólogos definen cinco grupos de FISH, que luego se interpretan junto con la puntuación de IHC. En general:

Relación HER2/CEP17 ≥ 2.0 con señales HER2 promedio ≥ 4.0 por célula: Gen amplificado — HER2 positivo.
Relación HER2/CEP17 ≥ 2.0 con señales HER2 promedio < 4.0 por célula: Requiere correlación con la puntuación de IHC para determinar el estado final.
Relación HER2/CEP17 < 2.0 con señales HER2 promedio ≥ 6.0 por célula: Requiere correlación con la puntuación de IHC.
Relación HER2/CEP17 < 2.0 con señales HER2 promedio ≥ 4.0 y < 6.0 por célula: Requiere correlación con la puntuación de IHC.
Relación HER2/CEP17 < 2.0 con señales HER2 promedio < 4.0 por célula: No amplificado: HER2 negativo (o HER2 bajo, según la inmunohistoquímica).

Su informe de patología indicará la interpretación combinada final (HER2 positivo, HER2 negativo o HER2 bajo) después de tener en cuenta los resultados de la inmunohistoquímica (IHC) y la hibridación fluorescente in situ (FISH).

Qué significa cada resultado

HER2 positivo (IHC 3+ o IHC 2+ con amplificación por FISH). Aproximadamente entre el 15 % y el 20 % de los cánceres de mama son HER2-positivos. Este cáncer sobreexpresa HER2 y su crecimiento depende de la vía de señalización de HER2. Este resultado permite que la paciente sea candidata a la terapia dirigida a HER2. En la enfermedad en estadio temprano, se administran trastuzumab y pertuzumab junto con quimioterapia para reducir sustancialmente el riesgo de recurrencia. En la enfermedad metastásica, una secuencia de fármacos dirigidos a HER2 puede lograr un control prolongado de la enfermedad. A pesar de ser un subtipo biológicamente agresivo, el cáncer de mama HER2-positivo ha experimentado algunos de los avances terapéuticos más notables de cualquier tipo de cáncer en las últimas dos décadas.
HER2 bajo (IHC 1+ o IHC 2+ con FISH negativo). Históricamente, los cánceres con niveles bajos de HER2 se clasificaban como "HER2 negativos". Sin embargo, esta categoría se ha redefinido con la aprobación de trastuzumab deruxtecan (Enhertu). Este conjugado anticuerpo-fármaco puede alcanzar y destruir células con incluso pequeñas cantidades de HER2 en su superficie. Los ensayos clínicos han demostrado un beneficio significativo de trastuzumab deruxtecan en pacientes con cáncer de mama metastásico con niveles bajos de HER2 que ha progresado tras otros tratamientos. Los cánceres con niveles bajos de HER2 no se tratan con fármacos tradicionales dirigidos a HER2 (trastuzumab, pertuzumab) de la misma manera que los cánceres con niveles positivos de HER2, pero ya no se consideran completamente irrelevantes para HER2.
HER2 negativo / HER2 cero (IHC 0). El cáncer no presenta una expresión significativa de HER2 y no se espera que responda a las terapias dirigidas a HER2, incluidos los conjugados anticuerpo-fármaco actualmente aprobados para la enfermedad con baja expresión de HER2. El tratamiento se guía por el estado de los receptores de estrógeno y progesterona (ER/PR) y otras características del tumor. Se están realizando investigaciones para determinar si incluso los tumores con inmunohistoquímica negativa (IHC 0) podrían beneficiarse eventualmente de los fármacos de nueva generación dirigidos a HER2.
Equívoco (IHC 2+, pendiente de FISH). Este resultado significa que la prueba IHC inicial no pudo clasificar definitivamente el cáncer como positivo o negativo. Posteriormente se realizará la prueba FISH. Un resultado IHC equívoco no significa que el cáncer sea HER2 positivo; la mayoría de los casos 2+ no presentan amplificación en la prueba FISH. El estado final de HER2 se comunicará una vez que estén disponibles los resultados de la prueba FISH, generalmente en un plazo de unos días a una semana.

Estado del gen HER2 y subtipos de cáncer de mama

La prueba HER2 es uno de los tres pilares —junto con ER y PR— que se utilizan para clasificar los cánceres de mama en subtipos moleculares:

HER2 positivo / receptor hormonal positivo (ER+ o PR+, HER2+). Tanto la señalización hormonal como el gen HER2 impulsan el cáncer. El tratamiento incluye terapia dirigida a HER2 y terapia endocrina (bloqueo hormonal), a menudo combinada con quimioterapia.
HER2 positivo / receptor hormonal negativo (ER−, PR−, HER2+). El cáncer está impulsado principalmente por el gen HER2. El tratamiento se centra en fármacos dirigidos al HER2 combinados con quimioterapia. No se utiliza terapia endocrina.
Triple negativo (ER−, PR−, HER2−). El cáncer no expresa ER, PR ni HER2. Se trata principalmente con quimioterapia; en pacientes que cumplen los criterios de elegibilidad, se añade inmunoterapia. Los fármacos dirigidos a HER2 no se utilizan a menos que el cáncer se reclasifique como HER2-bajo.
Luminal (ER+ y/o PR+, HER2−). El cáncer es positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. Se trata con terapia endocrina; la quimioterapia se añade según el grado, el estadio y los resultados de las pruebas genómicas.

Repetición de la prueba HER2 en casos de enfermedad recurrente o metastásica.

El estado de HER2 puede variar entre un tumor primario y una recidiva o metástasis . Un cáncer que era HER2-negativo al momento del diagnóstico puede volverse HER2-positivo en una biopsia posterior, o viceversa. Por esta razón, las guías recomiendan repetir la prueba de HER2 —idealmente a partir de una nueva biopsia de un sitio metastásico— cuando el cáncer se disemina o reaparece. Esto garantiza que las decisiones de tratamiento reflejen la biología del cáncer en su etapa actual.

Qué pasa después

Si es HER2 positivo: Su oncólogo le explicará la posibilidad de añadir una terapia dirigida a HER2 a su plan de tratamiento. En casos de enfermedad en estadio temprano, esto generalmente implica la administración de trastuzumab y pertuzumab junto con quimioterapia antes o después de la cirugía (o ambas), seguida de un año de trastuzumab. Si persiste cáncer residual tras la cirugía, el tratamiento podría modificarse a trastuzumab emtansina (T-DM1). En casos de enfermedad metastásica, la secuencia de fármacos dirigidos a HER2 se adapta a su situación particular.
Si HER2-bajo: Su oncólogo tomará nota de esta condición. En la enfermedad en etapa temprana, un nivel bajo de HER2 no modifica el enfoque de tratamiento estándar para HER2 negativo. En la enfermedad metastásica que ha progresado con otras terapias, el trastuzumab deruxtecan puede ser una opción; consulte con su oncólogo si esto es relevante para su caso.
Si HER2-negativo (IHC 0): El tratamiento se guiará por el estado de los receptores de estrógeno y progesterona, así como por otras características. Los fármacos dirigidos a HER2 no forman parte del plan por el momento.
Si es equívoco (2+ esperando FISH): No se deben retrasar las decisiones de tratamiento mientras se esperan los resultados de la prueba FISH. Su equipo le comunicará el estado final de HER2 en cuanto esté disponible.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Cuál es mi puntuación de IHC de HER2 y, si el resultado fue 2+, qué mostró la prueba FISH?
¿Mi cáncer es HER2-positivo, HER2-bajo o HER2-negativo?
Si soy HER2-positiva, ¿qué fármacos dirigidos a HER2 formarán parte de mi plan de tratamiento?
Si tengo un nivel bajo de HER2, ¿hay algún tratamiento dirigido a los cánceres con bajo nivel de HER2 que deba conocer?
¿Se repetirá mi prueba de HER2 si el cáncer reaparece o se disemina?
¿Cuál es el subtipo molecular general de mi cáncer y qué significa eso para mi pronóstico?
¿Existen ensayos clínicos que estudien nuevos tratamientos dirigidos a HER2 para los que yo pueda ser candidata?