Sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL)

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La sindrome di Von Hippel-Lindau , solitamente abbreviata in VHL, è una condizione ereditaria che causa lo sviluppo di tumori e cisti in diversi organi. È causata da un'alterazione di un singolo gene , chiamato anch'esso VHL . Colpisce circa 1 persona su 36,000.

I tumori che provoca condividono una caratteristica insolita: quasi tutti si sviluppano a partire da vasi sanguigni anomali o si manifestano in tessuti ricchi di vasi. I principali sono gli emangioblastomi nel cervello, nel midollo spinale e nella retina, il carcinoma a cellule chiare del rene nei reni, il feocromocitoma nelle ghiandole surrenali e i tumori e le cisti nel pancreas.

Due caratteristiche distinguono la VHL dalle altre patologie descritte in questa sezione. Quasi tutti i portatori di una mutazione genetica associata alla VHL sviluppano una qualche forma di malattia, con una penetranza che si avvicina al 100% tra i 60 e i 75 anni. Inoltre, a differenza della maggior parte delle sindromi tumorali ereditarie, per la VHL esiste un farmaco mirato approvato . Il belzutifan blocca la proteina specifica che diventa iperattiva quando il gene smette di funzionare, e può ridurre le dimensioni dei tumori in diversi organi contemporaneamente, senza ricorrere alla chirurgia.

Questo articolo è rivolto alle persone portatrici della mutazione VHL , indipendentemente dalla presenza o meno di tumori.

Qual è la funzione del gene VHL?

Il gene VHL produce una proteina che rileva la quantità di ossigeno che una cellula riceve. Quando l'ossigeno è abbondante, la proteina VHL contrassegna una seconda proteina chiamata HIF per la distruzione. Quando l'ossigeno scarseggia, questo processo di marcatura si interrompe, l'HIF sopravvive e attiva i geni che aiutano la cellula a far fronte alla carenza, inclusi i geni che inducono l'organismo a far crescere nuovi vasi sanguigni.

Si tratta di un sistema normale e utile. È il modo in cui i tessuti reagiscono a un insufficiente apporto di sangue.

Il gene VHL è un gene oncosoppressore e ogni individuo ne possiede due copie. Una persona affetta da sindrome di VHL nasce con una copia funzionante e una non funzionante. Se la copia rimanente viene persa in una qualsiasi cellula, quest'ultima non è più in grado di marcare l'HIF per la distruzione. L'HIF si accumula in modo permanente e la cellula si comporta come se fosse privata di ossigeno, anche quando non lo è. Cresce e recluta una nuova e densa rete di vasi sanguigni.

Questo singolo meccanismo spiega quasi tutto ciò che riguarda la patologia. Spiega perché i tumori sono così ricchi di vasi sanguigni che alcuni prendono il nome proprio da questa caratteristica. Spiega perché si sviluppano nei tessuti in cui questa via di segnalazione dell'ossigeno è più importante. E spiega perché un farmaco funziona: il belzutifan blocca direttamente l'HIF, sostituendo la funzione che il gene mancante non è più in grado di svolgere.

Tumori associati alla VHL

Emangioblastomi del cervello e del midollo spinale

Questi tumori benigni sono costituiti da vasi sanguigni anomali e si manifestano in circa il 60-80% delle persone affette da VHL, più spesso nel cervelletto (nella parte posteriore del cervello), nel tronco encefalico e nel midollo spinale. In genere compaiono tra i venti e i trent'anni.

Sebbene non si diffondano, questi tumori causano gravi problemi crescendo in uno spazio ristretto e comprimendo il cervello o il midollo spinale, e sviluppando cisti piene di liquido a fianco del tumore stesso, che si ingrandiscono più rapidamente. I sintomi dipendono dalla localizzazione e includono mal di testa, instabilità, difficoltà di coordinazione, debolezza o intorpidimento. Questi tumori e le loro complicanze sono una delle principali cause di morte nella malattia di von Hippel-Lindau, motivo per cui la diagnostica per immagini del cervello e del midollo spinale è fondamentale per la sorveglianza.

Emangioblastomi della retina

Gli stessi tumori si manifestano nella parte posteriore dell'occhio in circa il 50-80% dei portatori e spesso rappresentano la prima manifestazione della malattia, comparendo talvolta già nell'infanzia. Vengono spesso scoperti durante un esame oculistico di routine, prima ancora che causino sintomi.

La diagnosi precoce è fondamentale. Gli emangioblastomi retinici di piccole dimensioni possono essere trattati con laser o crioterapia prima che danneggino la vista, mentre quelli più grandi possono causare emorragie, distacco della retina e perdita permanente della vista. Questo è uno degli esempi più lampanti in medicina di come la sorveglianza prevenga la disabilità, anziché limitarsi a individuare la malattia.

cancro ai reni e cisti renali

Il carcinoma a cellule renali a cellule chiare si sviluppa in circa il 30-70% delle persone affette da VHL, solitamente a partire dai trent'anni inoltrati, rispetto a un rischio di sviluppare la malattia nell'arco della vita inferiore al 2% nella popolazione generale. Come per gli altri tumori associati a questa patologia, si tratta in genere di neoplasie multiple che interessano entrambi i reni, e nuove lesioni continuano a comparire nel corso della vita. Le cisti renali sono estremamente comuni e generalmente innocue.

Il tumore al rene è una delle due principali cause di morte nella malattia di von Hippel-Lindau (VHL) e la sua gestione è direttamente correlata alla sua tendenza a recidivare. L'asportazione di un rene al primo tumore porterebbe alla dialisi entro pochi decenni, pertanto i tumori di piccole dimensioni vengono monitorati e il trattamento viene programmato in base ai tempi di insorgenza.

feocromocitoma

Questi tumori della ghiandola surrenale si manifestano in circa il 10-20% dei portatori, sebbene la percentuale sia molto più alta in alcune famiglie. Rilasciano ormoni che causano episodi di ipertensione, mal di testa, sudorazione e palpitazioni, e spesso vengono rilevati tramite esami del sangue o delle urine prima della comparsa dei sintomi.

Nella sindrome di von Hippel-Lindau (VHL), i paragangliomi compaiono prima della maggior parte degli altri tumori, con un'età media compresa tra i 12 e i 30 anni, e nei bambini possono rappresentare il primo segno della malattia. Tumori correlati, chiamati paragangliomi , possono insorgere anche al di fuori della ghiandola surrenale. Un feocromocitoma non diagnosticato può causare un pericoloso aumento della pressione sanguigna durante un intervento chirurgico o la gravidanza, pertanto è fondamentale controllarlo prima di qualsiasi operazione.

Tumori e cisti pancreatiche

Nel pancreas si verificano due fenomeni piuttosto diversi. I cistoadenomi sierosi e le cisti semplici sono comuni, benigni e generalmente non necessitano di trattamento. I tumori neuroendocrini ben differenziati si riscontrano in circa il 10-17% dei casi e possono metastatizzare, pertanto vengono monitorati e trattati quando raggiungono una certa dimensione.

Altri tumori

Tumori del sacco endolinfatico — Tumori a crescita lenta dell'orecchio interno, che si verificano in circa il 10% dei casi, possono causare perdita dell'udito, acufeni e vertigini. La perdita dell'udito causata da questi tumori è spesso permanente, pertanto i medici devono indagare tempestivamente su qualsiasi nuovo sintomo uditivo in un portatore.
Cistoadenomi dell'epididimo e del legamento largo — Si tratta di neoformazioni benigne situate vicino ai testicoli negli uomini e vicino alle ovaie nelle donne. Sono comuni nella sindrome di von Hippel-Lindau (VHL) e raramente causano problemi, sebbene in alcuni casi possano compromettere la fertilità maschile quando sono interessati entrambi i lati.

Come viene stimato il rischio a vita e perché i numeri variano

La penetranza complessiva della VHL è effettivamente molto elevata. Quasi tutti i portatori di una mutazione del gene VHL sviluppano almeno una delle manifestazioni, con il primo tumore che di solito compare intorno ai 25 anni e una penetranza che si avvicina al 100% tra i 60 e i 75 anni. A differenza della maggior parte delle patologie in questa sezione, tale percentuale non è diminuita in modo sostanziale con l'ampliamento dei test diagnostici.

Ciò che varia considerevolmente è il tipo di tumore che si sviluppa, e in questo la VHL si differenzia dalla maggior parte delle sindromi ereditarie in un modo utile: la specifica alterazione genetica predice il quadro clinico con una precisione ragionevole. Le famiglie vengono tradizionalmente suddivise in tipologie in base alla presenza o meno di feocromocitoma:

Tipo 1 — Emangioblastomi, tumori renali e tumori pancreatici, con un basso rischio di feocromocitoma. Solitamente causati da alterazioni che rimuovono o troncano il gene.
Tipo 2 — Il feocromocitoma è una caratteristica prominente. Solitamente causato da mutazioni di una singola lettera. Questo gruppo è ulteriormente suddiviso in base al fatto che il rischio di cancro al rene sia basso (tipo 2A), alto (tipo 2B) o che il feocromocitoma si presenti essenzialmente da solo (tipo 2C).

Queste categorie aiutano ad anticipare cosa monitorare, ma non sono abbastanza precise per circoscrivere la sorveglianza. Le famiglie che presentano la stessa alterazione possono essere diverse, pertanto la sorveglianza deve riguardare tutti gli organi a rischio in ogni individuo.

Due ulteriori punti influenzano l'interpretazione dei dati. Gli intervalli indicati per i singoli tumori sono ampi, in parte perché le tecniche di imaging più sensibili individuano piccole lesioni che gli studi precedenti non avrebbero rilevato. Inoltre, queste cifre descrivono il decorso naturale della malattia. La sopravvivenza mediana nella VHL è storicamente di circa 60-66 anni, principalmente a causa degli emangioblastomi cerebrali e del carcinoma renale, e sia i programmi di sorveglianza che il belzutifan sono abbastanza recenti da non consentire di conoscerne appieno l'effetto su tale dato.

Chi dovrebbe essere testato?

Il test genetico per la VHL viene generalmente offerto quando:

Viene diagnosticato un emangioblastoma Possono svilupparsi nel cervello, nel midollo spinale o nella retina, a qualsiasi età. Questi tumori sono talmente rari che anche un singolo caso richiede ulteriori accertamenti.
Il carcinoma a cellule renali a cellule chiare si manifesta in giovane età (generalmente prima dei 46 anni), colpisce entrambi i reni o si verifica in presenza di una storia familiare.
Viene diagnosticato il feocromocitoma a qualsiasi età, in particolare quando è bilaterale, si manifesta in un bambino o è accompagnata da altre caratteristiche della VHL.
Si riscontra un tumore del sacco endolinfaticooppure sono presenti tumori o cisti neuroendocrini pancreatici multipli.
Nella famiglia è già stata identificata una nota alterazione genetica.

Circa il 20% delle persone affette da VHL presenta una nuova mutazione genetica anziché una mutazione ereditaria, pertanto l'assenza di una storia familiare non esclude la diagnosi.

Come viene eseguito il test

Il test della linea germinale utilizza un campione di sangue o di saliva ed esamina il DNA con cui una persona è nata. Il laboratorio sequenzia il gene VHL utilizzando il sequenziamento di nuova generazione e un metodo che rileva grandi delezioni, poiché una parte sostanziale delle alterazioni del gene VHL comporta la perdita di sezioni del gene piuttosto che la sostituzione di una singola base. Il test rileva un'alterazione in quasi tutte le persone che soddisfano i criteri clinici.

Alcune persone presentano l'alterazione solo in una parte delle loro cellule, una condizione chiamata mosaicismo, che può manifestarsi con le caratteristiche della VHL anche se un esame del sangue standard risulta normale o mostra l'alterazione a un livello inferiore al previsto. Quando il quadro clinico è convincente e l'esame del sangue è negativo, test più sensibili o l'analisi del tessuto tumorale possono chiarire il risultato.

Modalità di comunicazione dei risultati

Variante patogena o probabilmente patogena — Un cambiamento noto, o fortemente previsto, che interrompe il funzionamento del gene. Ciò conferma la sindrome di VHL.
Variante di significato incerto — È stata rilevata una modifica, ma il suo effetto è sconosciuto. Questo è non è un un risultato positivo. Viene gestito come se fosse negativo, con un monitoraggio guidato dal quadro clinico e dall'anamnesi familiare, e non costituisce mai una base per un intervento chirurgico preventivo. Il nostro articolo su varianti di significato incerto spiega questo risultato in dettaglio.
Variante benigna o probabilmente benigna — Una differenza innocua, che di solito non viene segnalata.
Nessuna variante identificata — Non è stata riscontrata alcuna alterazione nel gene.

Cosa significa il risultato

Una variante patogena o probabilmente patogena conferma la sindrome di VHL e dà inizio a un monitoraggio a vita di diversi organi. Ogni figlio, fratello o sorella e genitore ha il 50% di probabilità di essere portatore della stessa variante.

Un risultato negativo significa due cose diverse:

Vero negativo — Nella sua famiglia è già nota una specifica mutazione genetica, e il test per quella specifica mutazione è risultato negativo. Non l'ha ereditata, non ha bisogno di sorveglianza per la VHL e i suoi figli non possono ereditarla da lei. In una famiglia con casi di VHL, questo risultato esonera la persona da decenni di esami oculistici e controlli annuali.
Negativo non informativo — Non è stata riscontrata alcuna alterazione in nessun membro della famiglia. Poiché i test rilevano un'alterazione in quasi tutti coloro che sono effettivamente affetti da VHL, un risultato negativo in una persona con caratteristiche chiare solleva la possibilità di mosaicismo o di una diversa patologia. Diverse altre malattie ereditarie causano il cancro al rene o il feocromocitoma, e i test di solito si estendono anche a questi geni.

Alterazioni della VHL nella linea germinale rispetto a quelle somatiche

Nel DNA di una persona è presente un'alterazione della linea germinale, che si manifesta alla nascita in ogni cellula e può essere trasmessa ai figli. Questa è la sindrome.

Un cambiamento somatico si verifica all'interno di un tumore durante la vita, esiste solo nelle cellule tumorali e non può essere ereditato.

Questa distinzione è particolarmente importante nel caso della sindrome di VHL , poiché le alterazioni somatiche del gene VHL si riscontrano nella grande maggioranza dei carcinomi a cellule chiare del rene . La perdita di questo gene all'interno di un tumore è solitamente il primo passo nello sviluppo di tale neoplasia, indipendentemente da una predisposizione genetica. Pertanto, un referto istopatologico o un pannello di sequenziamento tumorale che descriva un'alterazione del gene VHL in un tumore renale è un riscontro atteso e non suggerisce la sindrome. Ciò che suggerisce la sindrome di VHL è il quadro clinico: tumori in più di un organo, tumore in entrambi i reni, diagnosi in giovane età o emangioblastoma in qualsiasi sede.

Sorveglianza e gestione

La sorveglianza per la VHL è permanente, coinvolge diversi organi e inizia nell'infanzia. Ha cambiato sostanzialmente la patologia: i tumori che un tempo causavano danni permanenti vengono ora spesso individuati precocemente, quando sono ancora curabili.

Che cosa implica la sorveglianza

Esame oculistico — Annualmente fin dalla prima infanzia, generalmente tra uno e cinque anni di età. Questo è il periodo di sorveglianza più precoce da iniziare, perché i tumori della retina si manifestano precocemente e un trattamento tempestivo preserva la vista.
Test della pressione sanguigna e degli ormoni surrenali Annualmente a partire dai cinque anni circa, per individuare il feocromocitoma prima che causi problemi.
Risonanza magnetica del cervello e della colonna vertebrale — Ogni uno o due anni a partire dall'adolescenza.
Risonanza magnetica addominale — Ogni uno o due anni a partire dall'adolescenza, per esaminare reni, ghiandole surrenali e pancreas. La risonanza magnetica è preferibile alla tomografia computerizzata a causa del numero di esami che si accumulano nel corso della vita.
Valutazione dell'udito — Periodicamente, con esami di diagnostica per immagini dell'orecchio interno qualora si verifichino cambiamenti nell'udito o la comparsa di vertigini.

Si tratta di un numero considerevole di contatti con il sistema sanitario, protrattisi fin dall'infanzia. Le scansioni spesso individuano piccole lesioni che vengono poi monitorate anziché trattate, e convivere con tumori noti, tenuti sotto osservazione anziché rimossi, rappresenta di per sé una difficoltà. I centri specializzati nella malattia di von Hippel-Lindau sono generalmente nella posizione migliore per valutare quali riscontri richiedano un intervento.

La regola dei tre centimetri per il rene

I tumori renali nella sindrome di VHL vengono gestiti secondo un principio che sorprende chi è abituato a sentire dire che il cancro dovrebbe essere rimosso tempestivamente. I tumori di piccole dimensioni vengono monitorati e l'intervento chirurgico viene generalmente eseguito quando il tumore più grande raggiunge circa 3 cm.

Il ragionamento si basa su due osservazioni. È molto raro che i tumori di dimensioni inferiori a queste si diffondano, e nuovi tumori continuano a comparire nel corso della vita. Intervenire chirurgicamente su ogni piccolo tumore significherebbe sottoporsi a ripetuti interventi chirurgici e subire una progressiva perdita della funzionalità renale, fino ad arrivare alla dialisi. Attendere che il tumore raggiunga i 3 cm, per poi rimuoverlo preservando la maggior parte possibile del tessuto renale, ha dimostrato di controllare la malattia e di mantenere la funzionalità renale per decenni. La notizia di essere sottoposti a osservazione per un tumore già noto è destabilizzante, e comprenderne le ragioni rende più facile conviverci.

Trattamento degli altri tumori

Emangioblastomi — Vengono trattati quando causano sintomi o crescono, di solito con un intervento chirurgico, a volte con radioterapia mirata. Quelli individuati tramite TAC e asintomatici vengono generalmente tenuti sotto osservazione, poiché molti rimangono stabili per anni.
Tumori della retina — Trattare con laser o crioterapia quando sono piccoli.
Feocromocitoma - Vengono rimossi chirurgicamente, con l'obiettivo del chirurgo di preservare parte della ghiandola surrenale, poiché questi tumori spesso colpiscono entrambi i lati e la perdita di entrambe le ghiandole comporta una terapia sostitutiva con steroidi a vita.
Tumori neuroendocrini del pancreas — Vengono tenuti sotto osservazione fin da piccoli, e si valuterà un trattamento man mano che crescono.

belzutifan

Il belzutifan è una compressa che blocca l'HIF, la proteina che si accumula quando il gene VHL smette di funzionare. È approvato per gli adulti affetti da sindrome di VHL che necessitano di trattamento per il cancro al rene, gli emangioblastomi del cervello o del midollo spinale o i tumori neuroendocrini del pancreas, nei casi in cui non è richiesto un intervento chirurgico immediato.

La sua particolarità risiede nella capacità di trattare più tumori contemporaneamente e di ridurne le dimensioni senza intervento chirurgico. Nello studio clinico che ha portato all'approvazione, circa la metà dei partecipanti ha riscontrato una significativa riduzione dei tumori renali, con risultati positivi anche per emangioblastomi e tumori pancreatici. Per una patologia che storicamente ha richiesto ripetuti interventi chirurgici su diversi organi, un farmaco in grado di ridurre la necessità di tali interventi rappresenta un cambiamento di grande importanza.

Non si tratta di una cura e presenta effetti collaterali, tra cui anemia e affaticamento, che richiedono monitoraggio. Il suo ruolo a lungo termine, compresa l'opportunità di iniziarlo precocemente, è ancora oggetto di studio. Il tuo team medico potrà dirti se è indicato nel tuo caso e se hai i requisiti per partecipare a una sperimentazione clinica.

Test sui membri della famiglia

La VHL si trasmette con modalità autosomica dominante, il che significa che una singola copia alterata del gene ne è la causa. Ogni figlio, fratello o sorella e genitore di un portatore ha il 50% di probabilità di essere portatore della stessa mutazione, che si trasmette sia dalla madre che dal padre.

Una volta identificata una specifica alterazione, i familiari vengono sottoposti a test per verificare la presenza di tale alterazione mediante un processo a cascata.

I bambini vengono sottoposti a test durante l'infanzia o la prima fanciullezza. Il motivo è che la sorveglianza nella sindrome di VHL inizia prima che in quasi tutte le altre sindromi tumorali ereditarie: gli esami oculistici iniziano intorno ai uno-cinque anni di età e il feocromocitoma è stato riscontrato anche in bambini di età inferiore ai dieci anni. Un bambino portatore della mutazione necessita di esami oculistici annuali a partire dall'età prescolare, mentre un bambino con esito negativo non ne ha bisogno. È comune effettuare il test subito dopo la nascita quando è noto che un genitore è portatore della mutazione.

Poiché circa il 20% dei casi deriva da una nuova mutazione genetica, i genitori della persona affetta spesso non sono coinvolti. Tuttavia, può essere offerto un test diagnostico, dato che occasionalmente un genitore può essere portatore della mutazione solo in alcune delle sue cellule.

Le coppie che desiderano avere figli a volte si chiedono se sia possibile evitare la mutazione genetica nei bambini. In molte strutture sono disponibili la diagnosi genetica preimpianto, in cui gli embrioni creati tramite fecondazione in vitro vengono analizzati prima del trasferimento, e la diagnosi prenatale. Un servizio di genetica e uno specialista della fertilità possono valutare insieme queste opzioni.

Cosa succede dopo

Per chi ha ricevuto una diagnosi recente , il primo passo consiste in una valutazione completa di tutti gli organi coinvolti, poiché spesso più di uno è già interessato al momento della diagnosi. Segue un programma di monitoraggio, insieme all'eventuale invio a test per i familiari.

Per un portatore identificato tramite test familiari , il lavoro consiste nello stabilire tale programma e nel rispettarlo per decenni.

La cura coinvolge una gamma insolitamente ampia di specialisti, tra cui neurochirurgia, oftalmologia, urologia, endocrinologia, otorinolaringoiatria, oncologia e genetica. Il coordinamento di queste figure professionali è talmente complesso che, laddove disponibile, si raccomanda vivamente l'invio a un centro specializzato nella malattia di VHL, dove i risultati sono migliori.

Vivere con la VHL significa avere un rapporto continuo con il sistema sanitario fin dall'infanzia, spesso con tumori noti che vengono monitorati. I centri specializzati includono il supporto psicologico come parte integrante dell'assistenza, e la VHL Alliance e organizzazioni simili mettono in contatto le famiglie e mantengono elenchi di centri specializzati.

Domande da porre al medico

Quale specifico VHL È stata riscontrata una modifica, e ciò suggerisce un particolare schema di tumori?
Quali dei miei organi sono attualmente interessati e quali sono sotto osservazione?
Quale programma di sorveglianza mi consigliate e quali esami dovrò fare ogni anno?
Considerando quanti esami dovrò fare nel corso della mia vita, per le scansioni verrà utilizzata la risonanza magnetica anziché la TAC?
Se viene riscontrato un tumore al rene, quali sono le sue dimensioni e a quali dimensioni si prenderebbe in considerazione il trattamento?
Perché un tumore viene tenuto sotto osservazione anziché rimosso chirurgicamente?
I miei occhi sono stati esaminati da un oftalmologo specializzato in questa patologia?
Mi è stato effettuato un controllo per il feocromocitoma? Dovrei ripeterlo prima di un intervento chirurgico o di una gravidanza?
Il belzutifan potrebbe essere un'opzione per me? E in cosa consisterebbe il trattamento?
Devo essere visitato presso un centro VHL autorizzato?
Quali dei miei parenti dovrebbero essere sottoposti al test e a che età dovrebbero essere testati i miei figli?
Di che tipo di sorveglianza avrebbero bisogno i miei figli e quando dovrebbe iniziare?
Quali opzioni riproduttive sono disponibili se voglio evitare di trasmettere questa malattia?
La mia famiglia può usufruire di un supporto psicologico o di un'associazione di pazienti?

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