Carcinoma squamocellulare dell'orofaringe associato a HPV: come interpretare il referto istologico.

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
9 aprile 2026

Carcinoma a cellule squamose associato all'HPV è un tipo di cancro che si sviluppa nell'orofaringe, la parte della gola situata dietro la bocca. L'orofaringe comprende le tonsille, la base della lingua (il terzo posteriore della lingua), il palato molle e la parete posteriore della gola. È importante non confondere l'orofaringe con la cavità orale (la bocca stessa), che comprende le labbra, i due terzi anteriori della lingua, le gengive e il palato duro. I tumori di queste due aree si comportano in modo piuttosto diverso e vengono trattati separatamente. Per informazioni sui tumori della bocca, consultare il nostro articolo su carcinoma squamocellulare del cavo orale.

Questo cancro inizia da cellule squamose — le cellule piatte che rivestono la superficie dell'orofaringe. Il termine "associato all'HPV" significa che il cancro è causato da un'infezione persistente con un ceppo ad alto rischio di papillomavirus umano (HPV)Il carcinoma a cellule squamose associato all'HPV si comporta in modo piuttosto diverso dai tumori della testa e del collo correlati al tabacco e all'alcol: tende a colpire pazienti più giovani, spesso senza un forte consumo di tabacco o alcol, e ha una prognosi nettamente migliore.

Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico: cosa significa ogni termine e perché è importante per la tua cura.

Quali sono le cause del carcinoma squamocellulare associato all'HPV?

Questo cancro è causato da un'infezione persistente con HPV ad alto rischioIl tipo più comune di HPV è il 16. L'HPV è un virus molto diffuso che si trasmette attraverso contatti intimi, incluso il contatto orale. Nella maggior parte delle persone, il sistema immunitario elimina l'infezione entro uno o due anni. Tuttavia, in alcuni individui il virus persiste, integrandosi nel DNA delle cellule squamose dell'orofaringe e innescando alterazioni genetiche che causano una crescita cellulare incontrollata.

Poiché l'HPV causa danni genetici piuttosto che chimici alle cellule, i tumori orofaringei associati all'HPV in genere si sviluppano senza precedenti alterazioni precancerose visibili all'esame obiettivo, il che spiega perché spesso vengono diagnosticati in fase avanzata. L'incidenza del tumore orofaringeo associato all'HPV è aumentata considerevolmente negli ultimi decenni e ora rappresenta la maggior parte dei carcinomi squamocellulari orofaringei in molti paesi. Il vaccino contro l'HPV, se somministrato prima della prima esposizione, è altamente efficace nel prevenire l'infezione da HPV e quindi nel ridurre il rischio di questi tumori.

Quali sono i sintomi?

Molte persone notano per la prima volta un nodulo indolore nel collo, che rappresenta un cancro che si è diffuso a un linfonodoIn alcuni casi, il tumore primario nell'orofaringe è molto piccolo o difficile da individuare, e l'ingrossamento del linfonodo è l'unico segno visibile di cancro. Altri sintomi possono includere:

• Un mal di gola che non passa
• Dolore o difficoltà a deglutire
• Dolore all'orecchio non dovuto a un'infezione
• Sensazione di pienezza o di nodo alla gola
• Cambiamenti vocali
• Perdita di peso o affaticamento inspiegabile

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi viene fatta dopo che un campione di tessuto è stato esaminato al microscopio da un patologoPoiché il tumore primario nell'orofaringe è spesso piccolo o situato in profondità nel tessuto tonsillare, la diagnosi viene frequentemente confermata per la prima volta da un biopsia di un linfonodo ingrossato nel collo — sia mediante aspirazione con ago sottile (FNA) oppure mediante asportazione chirurgica del linfonodo. Successivamente, si può prelevare ulteriore tessuto dalla tonsilla o dalla base della lingua per confermare la sede primaria.

Al microscopio, il patologo cerca il carcinoma squamocellulare invasivo, ovvero una lesione anomala. cellule squamose che hanno sfondato il epitelio (rivestimento superficiale) e ha invaso il tessuto sottostante. Il carcinoma orofaringeo associato all'HPV ha tipicamente un aspetto non cheratinizzante distintivo: le cellule sono più uniformi, formano poca o nessuna cheratina e spesso crescono in lamine o nidi solidi, il che è piuttosto diverso dall'aspetto dei tumori del cavo orale correlati al tabacco. Il test per l'HPV ad alto rischio (descritto di seguito) è necessario per confermare che il tumore sia associato all'HPV. Una volta confermato il tumore, gli esami di imaging, di solito una TC o una risonanza magnetica con mezzo di contrasto della testa e del collo, aiutano a definire l'estensione del tumore e a identificare i linfonodi coinvolti. La PET-TC può essere utilizzata per la malattia più avanzata.

Come viene eseguito il test per l'HPV?

Confermare l'associazione con l'HPV è fondamentale per la diagnosi e la stadiazione di questo tumore, poiché lo stato di infezione da HPV influenza direttamente il sistema di stadiazione utilizzato e ha importanti implicazioni per la prognosi. Esistono tre metodi principali:

• immunoistochimica (IHC) della proteina p16 — Questo è il test più utilizzato. p16 La p16 è una proteina che viene prodotta in modo significativamente maggiore nelle cellule infettate da HPV ad alto rischio. Il test utilizza una speciale colorazione con anticorpi applicata al tessuto tumorale. Una colorazione forte e diffusa di almeno il 70% delle cellule tumorali (sia del citoplasma che del nucleo) è considerata un indicatore affidabile dell'associazione con l'HPV nel carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe. Un risultato positivo per la p16 viene riportato come "p16 positivo" o "espressione forte e diffusa di p16".
• Ibridazione in situ (ISH) — Questo test rileva il DNA o l'RNA dell'HPV direttamente all'interno delle cellule tumorali utilizzando sonde marcate. È più specifico del solo p16 e viene talvolta utilizzato per confermare l'associazione con l'HPV quando i risultati del p16 sono al limite o quando il tumore non è localizzato nell'orofaringe.
• Reazione a catena della polimerasi (PCR) — Un test molecolare che amplifica e rileva il DNA o l'RNA del papillomavirus umano (HPV) nel tessuto tumorale. Come l'ibridazione in situ (ISH), è in grado di identificare lo specifico tipo di HPV (più comunemente HPV-16).

La diagnosi di carcinoma squamocellulare associato a HPV richiede sia la presenza di carcinoma squamocellulare invasivo all'esame microscopico, sia un test HPV positivo. L'immunoistochimica per p16 da sola è generalmente sufficiente per i tumori orofaringei, ma in casi dubbi è possibile aggiungere l'ibridazione in situ (ISH) o la PCR per la conferma.

Il carcinoma a cellule squamose associato all'HPV viene classificato in base al grado di differenziazione?

A differenza della maggior parte degli altri tumori, il carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe associato all'HPV è non è stato assegnato un grado istologico nella refertazione patologica standard. Questo perché quasi tutti i carcinomi orofaringei associati all'HPV condividono caratteristiche microscopiche simili: sono tipicamente non cheratinizzanti, con cellule relativamente uniformi, e si comportano in modo più uniforme rispetto ai carcinomi a cellule squamose non correlati all'HPV, dove il grado fornisce informazioni prognostiche utili. Il referto potrebbe descrivere il tumore come "non cheratinizzante" o indicare che la classificazione non è applicabile. Ciò è previsto e non indica un problema con il referto.

Estensione del tumore

L'estensione del tumore descrive quanto il cancro si è esteso dalla sua sede originaria all'interno dell'orofaringe. Il carcinoma a cellule squamose associato all'HPV di solito inizia nel rivestimento superficiale delle tonsille o alla base della lingua, dove l'HPV infetta le cellule che rivestono le piccole cripte (fossette) del tessuto. Man mano che il tumore cresce, può estendersi alla parete faringea laterale o posteriore, allo spazio parafaringeo o ai tessuti molli del collo. I tumori di grandi dimensioni possono estendersi oltre l'orofaringe, raggiungendo la cavità orale, il rinofaringe o la laringe, oppure invadere i muscoli profondi della lingua, la mandibola o le strutture circostanti. L'estensione del tumore in queste aree adiacenti innalza lo stadio a pT4 e influenza sia la pianificazione del trattamento che la prognosi.

Invasione perineurale

Invasione perineurale Ciò significa che le cellule tumorali stanno crescendo lungo o intorno a un nervo. Quando le cellule tumorali si diffondono lungo le vie nervose, aumenta il rischio che il tumore si ripresenti o si estenda oltre la sede principale. Il referto indicherà se è presente o assente un'invasione perineurale. La sua presenza può influenzare la raccomandazione di una radioterapia dopo l'intervento chirurgico.

Invasione linfovascolare

Invasione linfovascolare Ciò significa che le cellule tumorali sono penetrate nei vasi linfatici o sanguigni in prossimità del tumore. Questi vasi forniscono una via di diffusione per il cancro ai linfonodi o ad organi distanti. Il referto indicherà se l'invasione linfovascolare è presente o assente. Quando viene rilevata, è considerata una caratteristica sfavorevole e può influenzare la pianificazione del trattamento.

Margini chirurgici

Margini Si tratta dei margini del tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico. Il patologo esamina le superfici di taglio per determinare quanto il tumore si avvicina al bordo del campione.

• Margine negativo — Nessuna cellula cancerosa ai margini. Ciò suggerisce che il tumore è stato completamente rimosso.
• Margine ristretto — Le cellule tumorali si trovano a pochi millimetri dal bordo, ma non lo raggiungono. Questo può influenzare la decisione di raccomandare un'ulteriore radioterapia.
• Margine positivo — Sono presenti cellule tumorali sul bordo del taglio. Ciò suggerisce che potrebbe essere residuo del tumore e in genere rende necessario un ulteriore intervento chirurgico o la radioterapia.

Linfonodi

Linfonodi sono piccoli organi immunitari che filtrano il liquido linfatico e possono intrappolare le cellule tumorali. L'orofaringe drena nei linfonodi su entrambi i lati del collo, in particolare ai livelli da II a IV. Poiché il carcinoma a cellule squamose associato all'HPV si diffonde ai linfonodi precocemente e frequentemente, un dissezione del collo In genere viene eseguita come parte del trattamento e i linfonodi rimossi vengono esaminati dall'anatomopatologo.

Il tuo referto includerà il numero totale di linfonodi esaminati, il numero di quelli che contengono cellule tumorali, le dimensioni del deposito tumorale più grande e se estensione extranodale è presente, il che significa che le cellule tumorali hanno perforato la capsula esterna del linfonodo e si sono infiltrate nel tessuto circostante.

Il coinvolgimento dei linfonodi è molto comune nel carcinoma a cellule squamose associato all'HPV: è presente nella maggior parte dei pazienti al momento della diagnosi. Tuttavia, grazie alla biologia generalmente favorevole del tumore, la presenza di cellule tumorali in più linfonodi non comporta la stessa prognosi sfavorevole che avrebbe nei tumori correlati al fumo di tabacco. Il numero di linfonodi interessati viene utilizzato per determinare lo stadio linfonodale (categoria pN) mediante uno specifico sistema di stadiazione per la malattia HPV-positiva.

PD-L1

PD-L1 È una proteina che alcune cellule tumorali producono per proteggersi dall'attacco del sistema immunitario. I farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint immunitari, in particolare pembrolizumab (Keytruda) e nivolumab (Opdivo), agiscono bloccando questo meccanismo, consentendo al sistema immunitario di riconoscere e attaccare il tumore.

Il test PD-L1 viene in genere eseguito quando il cancro non è resecabile, è ricomparso dopo il trattamento o si è diffuso a siti distanti. Il risultato viene riportato come un Punteggio positivo combinato (CPS)Il punteggio CPS misura la proporzione di cellule tumorali e cellule immunitarie circostanti che esprimono PD-L1. Un punteggio CPS pari o superiore a 1 indica che l'immunoterapia potrebbe essere benefica e punteggi più elevati sono generalmente associati a una maggiore probabilità di risposta. L'oncologo utilizzerà il risultato del CPS insieme ad altri fattori clinici per decidere se l'immunoterapia è appropriata.

Stadio patologico (pTNM)

Il carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe associato all'HPV viene stadiato utilizzando un sistema di allestimento dedicato per il cancro orofaringeo HPV-positivo che è separato dal sistema utilizzato per i tumori orofaringei o della cavità orale non correlati all'HPV. Questo perché la malattia HPV-positiva si comporta in modo molto più favorevole e le stesse caratteristiche del tumore e dei linfonodi comportano una prognosi migliore. La stadiazione utilizza il Sistema TNM dell'AJCC.

Stadio del tumore (pT)

• pT1 — Tumore di dimensioni pari o inferiori a 20 mm nella sua dimensione maggiore.
• pT2 — Tumore di dimensioni superiori a 20 mm ma pari o inferiori a 40 mm.
• pT3 — Tumore di dimensioni superiori a 40 mm o estensione alla superficie linguale dell'epiglottide.
• pT4 — Il tumore invade le strutture adiacenti come la laringe, i muscoli profondi della lingua, il muscolo pterigoideo mediale, il palato duro o la mandibola (osso mascellare).

Stadio nodale (pN)

Il sistema di stadiazione linfonodale per il carcinoma orofaringeo HPV-positivo differisce da quello per il carcinoma a cellule squamose del cavo orale. Si basa principalmente sul numero di linfonodi coinvolti e sulla presenza o meno di estensione extranodale, non sulle dimensioni dei linfonodi:

• pN0 — Non è stata riscontrata alcuna traccia di cellule tumorali nei linfonodi esaminati.
• pN1 — Tumore riscontrato in 1-4 linfonodi dallo stesso lato del tumore, senza estensione extranodale.
• pN2 — Tumore riscontrato in 5 o più linfonodi, o in un qualsiasi linfonodo sul lato opposto del collo, senza estensione extranodale.
• pN3 — Estensione extranodale presente in qualsiasi linfonodo interessato, indipendentemente dal numero di linfonodi.

Qual è la prognosi per il carcinoma a cellule squamose associato all'HPV?

La prognosi per il carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe associato all'HPV è significativamente migliore rispetto a quella dei tumori della testa e del collo non correlati all'HPV di stadio comparabile. Questa caratteristica biologica favorevole è uno degli aspetti più importanti di questa diagnosi ed è il motivo per cui esiste un sistema di stadiazione specifico e meno aggressivo per la malattia HPV-positiva.

I tassi di sopravvivenza a cinque anni per il carcinoma a cellule squamose orofaringeo HPV-positivo sono sostanzialmente più elevati rispetto a quelli per la malattia HPV-negativa a stadi equivalenti, spesso superiori all'80% per la malattia non metastatica nelle popolazioni degli studi clinici. Molti pazienti raggiungono una sopravvivenza libera da malattia a lungo termine con il trattamento, anche in presenza di coinvolgimento di più linfonodi. Grazie a questa prognosi favorevole, sono in corso ricerche cliniche per valutare se l'intensità del trattamento (in particolare la dose di radiazioni e l'estensione dell'intervento chirurgico) possa essere ridotta in sicurezza per alcuni pazienti senza compromettere i risultati: un approccio chiamato terapia di de-escalation.

Tra i fattori associati a una prognosi meno favorevole nei pazienti con HPV-positivo si annoverano l'estensione extranodale ai linfonodi, i margini chirurgici positivi o vicini, l'invasione perineurale e l'estensione del tumore oltre l'orofaringe (stadio pT4). Anche il consumo di tabacco peggiora la prognosi, persino nei pazienti HPV-positivi: il fumo sembra ridurre la risposta immunitaria che rende i tumori associati all'HPV più sensibili al trattamento. I pazienti che non hanno mai fumato o che hanno fumato poco tendono ad avere una prognosi migliore.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Dopo la diagnosi, l'équipe medica esamina il referto istologico, gli esami di diagnostica per immagini e le condizioni generali di salute del paziente per elaborare un piano di trattamento. L'équipe è solitamente composta da un chirurgo maxillo-facciale, un radioterapista oncologo, un oncologo medico e un patologo.

Per molti pazienti, i trattamenti principali sono la chirurgia, la radioterapia o una combinazione di entrambe. I tumori in fase iniziale possono essere trattati con chirurgia robotica transorale (TORS) o microchirurgia laser transorale, che rimuove il tumore attraverso la bocca senza incisioni esterne, oppure con radioterapia come trattamento primario. Per i tumori più avanzati o quando sono coinvolti i linfonodi, può essere raccomandata la chemio-radioterapia combinata (chemioterapia somministrata insieme alla radioterapia per rendere le cellule tumorali più sensibili). In caso di malattia recidivante o metastatica, possono essere utilizzate terapie sistemiche come la chemioterapia, la terapia mirata (cetuximab) o l'immunoterapia (basata sui risultati del PD-L1).

Dopo il trattamento, visite di controllo regolari, esami di diagnostica per immagini e supporto per la deglutizione, il linguaggio e la salute dentale sono elementi importanti per il recupero a lungo termine. Evitare tabacco e alcol contribuisce a ottenere i migliori risultati possibili.

Domande da porre al medico

• In quale punto dell'orofaringe ha avuto origine il tumore: nelle tonsille, alla base della lingua o altrove?
• La diagnosi è stata confermata dal test HPV (colorazione p16 o altro test) e quali sono stati i risultati?
• Qual è la dimensione del tumore (stadio pT) e si è esteso a strutture adiacenti?
• Quanti linfonodi contenevano cellule tumorali ed era presente un'estensione extranodale?
• Qual è il mio stadio patologico (pT e pN)?
• I margini chirurgici erano negativi, oppure è necessario un trattamento aggiuntivo per correggere un margine stretto o positivo?
• È stata riscontrata un'invasione perineurale o un'invasione linfovascolare?
• È stato eseguito il test PD-L1 e qual è stato il punteggio CPS?
• Sono un candidato per la terapia di de-escalation, ovvero un approccio terapeutico a intensità ridotta?
• Quali trattamenti consigliate e quali sono i probabili effetti collaterali sulla deglutizione, sulla parola e sulla produzione di saliva?
• Come verranno monitorati la mia deglutizione, la mia alimentazione e la mia salute dentale durante e dopo il trattamento?
• Con quale frequenza dovrò sottopormi a esami di controllo e diagnostica per immagini?