Fusiones de RET en el cáncer de pulmón

Por Matthew Cecchini, MD, PhD, FRCPC
Marzo 20, 2026

RET es un gen que codifica una proteína receptora implicada en vías de señalización que regulan el crecimiento, la supervivencia y la diferenciación celular durante el desarrollo normal. En el tejido pulmonar adulto sano, la actividad de RET es mínima. En aproximadamente el 1-2% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas , una translocación cromosómica fusiona el gen RET con un gen asociado, creando una proteína de fusión anómala que permanece activada permanentemente e impulsa continuamente el crecimiento de las células cancerosas. Aunque las fusiones de RET son relativamente infrecuentes, su identificación es de suma importancia: los pacientes cuyos tumores presentan una fusión de RET pueden lograr respuestas sustanciales y duraderas a una nueva generación de fármacos dirigidos específicos de RET, denominados inhibidores selectivos de RET, lo que supone un avance significativo con respecto a los tratamientos más antiguos y menos selectivos. Al igual que otros cánceres de pulmón impulsados por fusiones, el cáncer de pulmón de células no pequeñas con translocación de RET tiende a presentarse en pacientes más jóvenes y en no fumadores o fumadores leves, lo que hace que la identificación de una terapia dirigida eficaz sea especialmente relevante para este grupo.

Qué busca la prueba

El gen RET se encuentra en el cromosoma 10. En un pequeño subconjunto de cánceres de pulmón, una reorganización estructural provoca que RET se fusione con un gen asociado, produciendo una proteína de fusión híbrida en la que el dominio de señalización de la quinasa de RET está constitutivamente activo, transmitiendo permanentemente señales de crecimiento y supervivencia sin los controles reguladores normales que lo desactivarían.

El socio de fusión más común en el cáncer de pulmón es KIF5B , un gen de la proteína motora kinesina, que representa aproximadamente el 70 % de las fusiones RET en este contexto. Otros socios incluyen CCDC6 , NCOA4 , TRIM33 y otros. Al igual que con los reordenamientos de ALK y ROS1, el socio de fusión específico no cambia el enfoque terapéutico fundamental: todas las fusiones RET activan la misma vía de señalización y todas predicen la sensibilidad a los fármacos inhibidores selectivos de RET. Conocer el socio puede ser relevante para el pronóstico y los patrones de resistencia, pero el hallazgo principal que permite tomar medidas es simplemente la presencia de una fusión RET.

Es importante distinguir entre las fusiones de RET y las mutaciones puntuales de RET . Las mutaciones puntuales en RET son el principal factor causante de varios cánceres de tiroides (en particular, el carcinoma medular de tiroides) y también se encuentran en una pequeña proporción de otros cánceres. En el cáncer de pulmón, la alteración relevante es casi siempre una fusión, no una mutación puntual, y ambos tipos de alteración de RET tienen diferentes implicaciones terapéuticas. Los inhibidores selectivos de RET aprobados para el cáncer de pulmón se desarrollaron específicamente para actuar sobre las fusiones de RET, y su actividad contra las mutaciones puntuales de RET varía.

¿Por qué se realiza la prueba?

Para determinar la elegibilidad para la terapia con inhibidores selectivos de RET. Pralsetinib (Gavreto) y selpercatinib (Retevmo) están aprobados para el cáncer de pulmón no microcítico avanzado con fusión RET positiva, incluso como tratamiento de primera línea. Estos fármacos logran altas tasas de respuesta y un control duradero de la enfermedad, especialmente en tumores con fusión RET positiva, y prácticamente no tienen actividad en cánceres con fusión RET negativa. Es necesario realizar ensayos clínicos para identificar a los pacientes que se beneficiarán del tratamiento.
Para evitar tratamientos menos eficaces. En pacientes con fusiones del gen RET, los inhibidores selectivos de RET son sustancialmente más eficaces que la quimioterapia estándar como tratamiento inicial, con mayores tasas de respuesta y un perfil de tolerabilidad más favorable. Identificar la fusión al momento del diagnóstico garantiza que estos pacientes reciban la terapia más adecuada desde el principio.
Para distinguir las fusiones de RET de los fármacos más antiguos que actúan sobre RET de forma no selectiva. Antes del desarrollo de los inhibidores selectivos de RET, algunos oncólogos utilizaban inhibidores de multiquinasas como cabozantinib o vandetanib —fármacos que inhiben RET, entre otras muchas dianas— en el cáncer de pulmón con fusión de RET. Estos fármacos más antiguos solo lograban tasas de respuesta modestas y presentaban una toxicidad significativa. La disponibilidad de inhibidores de RET selectivos y potentes ha hecho que estos agentes anteriores sean prácticamente obsoletos para esta indicación.
Para respaldar la elegibilidad para ensayos clínicos. El campo de la terapia con inhibidores de RET continúa evolucionando, con ensayos en curso que investigan estos inhibidores en etapas más tempranas de la enfermedad, en combinación con otros agentes y en pacientes que han desarrollado resistencia al tratamiento de primera línea con inhibidores de RET.

¿Quiénes deberían hacerse la prueba?

Las directrices actuales recomiendan realizar pruebas de fusión RET para:

Todos los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico, como parte del perfil molecular integral en el diagnóstico, independientemente del subtipo histológico, aunque las fusiones RET son más comunes en adenocarcinoma de pulmón.
Personas que nunca han fumado o que fuman poco y que padecen cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), en quienes las fusiones RET son proporcionalmente más frecuentes que en los fumadores empedernidos.
Pacientes jóvenes con adenocarcinoma de pulmón en quienes no se han identificado otras alteraciones del conductor.

En la práctica, la prueba RET se realiza simultáneamente con todas las demás pruebas importantes de biomarcadores del cáncer de pulmón como parte de un panel NGS integral al momento del diagnóstico. No se solicita de forma aislada en la mayoría de los principales centros oncológicos.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas de fusión RET utilizan las mismas plataformas empleadas para otras fusiones de cáncer de pulmón, principalmente NGS, con FISH e IHC desempeñando funciones complementarias en algunos centros.

Secuenciación de próxima generación (NGS)

La secuenciación de nueva generación basada en ARN es el método preferido y más sensible para detectar fusiones de RET. Mediante la secuenciación directa del ARN mensajero producido por las células tumorales, la NGS basada en ARN identifica el transcrito de fusión, confirma el gen asociado y caracteriza el punto de ruptura específico, proporcionando así la imagen más completa del reordenamiento. La NGS basada en ADN también puede detectar reordenamientos de RET mediante la identificación de variantes estructurales a nivel genómico. Sin embargo, los métodos basados en ARN suelen ser más sensibles para la detección de fusiones y tienen menos probabilidades de pasar por alto reordenamientos nuevos o complejos.

Hibridación fluorescente in situ (FISH)

La técnica FISH utiliza sondas fluorescentes que flanquean el gen RET para detectar reordenamientos. La separación de las señales de las sondas (señal dividida) indica que un reordenamiento estructural ha alterado el gen RET . FISH es altamente específica, pero no permite identificar el socio de fusión y es menos sensible que la secuenciación de nueva generación (NGS) basada en ARN para reordenamientos complejos o atípicos. Puede utilizarse como prueba confirmatoria cuando los resultados de NGS son ambiguos o cuando la muestra de tejido es limitada.

Inmunohistoquímica (IHC)

A diferencia de ALK y ROS1, para los cuales la inmunohistoquímica (IHC) cuenta con anticuerpos bien validados y ampliamente utilizados, la IHC de RET está menos estandarizada para el cáncer de pulmón y la mayoría de las guías no la recomiendan como prueba diagnóstica independiente. Si bien puede utilizarse en algunos centros como herramienta de cribado preliminar, un resultado positivo de IHC requiere confirmación mediante un método molecular antes de tomar decisiones terapéuticas.

Biopsia liquida

Las pruebas de ADN tumoral circulante libre de células pueden detectar fusiones de RET, aunque, al igual que con otras reordenaciones estructurales, su sensibilidad es menor que para las mutaciones puntuales. La biopsia líquida es más útil cuando no se dispone de tejido o este es insuficiente, o para monitorizar la enfermedad durante el tratamiento e identificar mecanismos de resistencia en caso de progresión. Un resultado negativo en la biopsia líquida no descarta una fusión de RET, por lo que se debe realizar un análisis de tejido cuando esté clínicamente indicado.

Cómo se informan los resultados

Los resultados de RET se informan como positivos (fusión detectada) o negativos (no se detecta fusión), especificando el socio de fusión y la variante identificada mediante NGS cuando estén disponibles. Un informe positivo típico podría indicar: «Fusión KIF5B-RET detectada» o «Fusión CCDC6-RET, punto de ruptura del exón 1-12 confirmado». Los informes de FISH indicarán el porcentaje de células que muestran señales divididas y si el resultado cumple con el umbral de positividad del laboratorio.

El informe debe especificar que la alteración es una fusión —y no una mutación puntual—, ya que las implicaciones terapéuticas son diferentes. Si se identifica incidentalmente una mutación puntual del gen RET en lugar de una fusión, esto debe motivar una consulta con un oncólogo torácico sobre su relevancia en el contexto del cáncer de pulmón.

Qué significa el resultado

Fusión RET positiva. En las células cancerosas se encuentra presente un gen de fusión RET. El tumor está impulsado, al menos en parte, por la proteína de fusión RET constitutivamente activa y se espera que responda a la terapia con inhibidores selectivos de RET. Este es un hallazgo de gran relevancia clínica. Tanto pralsetinib (Gavreto) como selpercatinib (Retevmo) están aprobados para el tratamiento de primera línea y posteriores del cáncer de pulmón no microcítico avanzado con fusión RET positiva. En ensayos clínicos, las tasas de respuesta entre pacientes sin tratamiento previo superaron el 70 %, y una proporción significativa logró respuestas duraderas que se prolongaron durante más de un año. En particular, selpercatinib demostró una fuerte actividad intracraneal en pacientes con metástasis cerebrales en el ensayo LIBRETTO-001, y pralsetinib mostró una eficacia sistémica comparable en el ensayo ARROW. Ambos fármacos se administran diariamente en cápsulas o comprimidos orales. Su oncólogo le indicará qué fármaco es el más adecuado según su situación clínica general, la aprobación y disponibilidad local, y cualquier tratamiento previo recibido.
Fusión RET negativa. No se detectó fusión de RET en las regiones evaluadas. La terapia con inhibidores de RET no está indicada. El perfil molecular completo y la expresión de PD-L1 guiarán el tratamiento. Si no se detectan alteraciones importantes en los genes impulsores, el tratamiento suele consistir en inmunoterapia con o sin quimioterapia, según el nivel de expresión de PD-L1.
Resultado equívoco. En casos raros, un resultado puede ser indeterminado; por ejemplo, un resultado FISH que muestra una frecuencia de señal dividida límite, o un resultado NGS que identifica una variante estructural que involucra RET con un socio o punto de ruptura incierto. Se deben realizar pruebas confirmatorias con una plataforma alternativa, preferiblemente NGS basada en ARN, antes de tomar decisiones sobre el tratamiento.

Inhibidores selectivos de RET y resistencia

La aprobación de selpercatinib y pralsetinib representó un gran avance para los pacientes con cáncer de pulmón con fusión RET positiva. Los inhibidores multiquinasa anteriores que también inhibían RET, como cabozantinib y vandetanib, solo lograron tasas de respuesta del 15-30% en esta población y se asociaron con una toxicidad fuera de objetivo considerable. Los inhibidores selectivos de RET se diseñaron específicamente para bloquear RET con alta potencia y precisión, logrando una eficacia y tolerabilidad notablemente superiores.

Al igual que con otras terapias dirigidas, la resistencia a los inhibidores selectivos de RET acaba desarrollándose en la mayoría de los pacientes. Los mecanismos de resistencia incluyen:

Resistencia en el objetivo: Mutaciones dentro del dominio de la quinasa RET —generalmente en el frente de contacto con el solvente (mutaciones G810) o en la posición de la compuerta— que reducen la unión del fármaco. Estas se detectan mediante pruebas moleculares repetidas durante la progresión de la enfermedad.
Resistencia fuera del objetivo: Activación de vías de señalización alternativas (como la amplificación de MET, las mutaciones de KRAS u otras alteraciones) que permiten que la célula cancerosa continúe creciendo independientemente de la señalización de RET.

Se recomienda repetir las pruebas moleculares —tanto con biopsia líquida como con biopsia tisular, cuando sea factible— cuando un cáncer con fusión RET positiva progresa durante el tratamiento con inhibidores selectivos de RET, para identificar el mecanismo de resistencia y orientar el siguiente paso terapéutico. Actualmente se están desarrollando en ensayos clínicos inhibidores de RET de nueva generación diseñados para superar mutaciones de resistencia específicas.

Fusiones de RET y metástasis cerebrales

Al igual que los cánceres de pulmón con reordenamientos de ALK y ROS1, el CPNM con fusión RET tiene una propensión significativa a desarrollar metástasis cerebrales . Tanto selpercatinib como pralsetinib demuestran actividad en el SNC en pacientes con metástasis cerebrales, y selpercatinib presenta datos de respuesta intracraneal particularmente sólidos del ensayo LIBRETTO-001. La resonancia magnética cerebral se recomienda habitualmente como parte de la estadificación inicial de los pacientes con CPNM con fusión RET y se incluye en el seguimiento continuo durante el tratamiento.

Fusiones de RET frente a mutaciones de RET: una distinción importante

Los pacientes con cáncer de pulmón con fusión RET positiva pueden encontrar información sobre mutaciones RET en el contexto del cáncer de tiroides, particularmente en el carcinoma medular de tiroides, donde las mutaciones puntuales en RET son el principal factor impulsor y donde también se utilizan fármacos dirigidos a RET. Es importante comprender que existen diferentes tipos de alteración de RET:

Fusiones RET (reordenamientos estructurales) son las alteraciones relevantes en el cáncer de pulmón. Son somáticas y no hereditarias.
mutaciones puntuales RET son la alteración relevante en el carcinoma medular de tiroides hereditario y esporádico. Las mutaciones germinales del gen RET causan la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2), un síndrome hereditario asociado con carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma y enfermedad paratiroidea.

La presencia de una fusión del gen RET en un cáncer de pulmón no indica MEN2 ni un síndrome RET hereditario. Se trata de reordenamientos somáticos que se originan en las células cancerosas del pulmón y no son hereditarios. Los familiares no necesitan realizarse pruebas de detección del gen RET basándose en la presencia de una fusión somática del gen RET en el cáncer de pulmón de un pariente.

Qué pasa después

Si se encuentra una fusión RET: Su oncólogo le recomendará terapia con inhibidores selectivos del receptor RET (selpercatinib o pralsetinib) para la enfermedad avanzada. Generalmente, se realizan pruebas de imagen cerebral antes de comenzar el tratamiento para evaluar la afectación del sistema nervioso central, ya que esto puede influir en la selección y el seguimiento del fármaco. Ambos medicamentos se toman por vía oral una o dos veces al día. Su oncólogo revisará los efectos secundarios esperados (que suelen ser manejables y difieren de los de la quimioterapia) y establecerá un programa de seguimiento.
Si el resultado es negativo, La terapia con inhibidores de RET no está indicada. El perfil molecular completo, la expresión de PD-L1 y el estadio de la enfermedad guiarán el tratamiento.
Si el resultado es equívoco, Se realizarán pruebas de confirmación antes de que se tomen las decisiones finales sobre el tratamiento.
Al progresar en la terapia con inhibidores selectivos de RET, Se recomienda repetir las pruebas moleculares para identificar el mecanismo de resistencia. Cada vez hay más ensayos clínicos que investigan inhibidores de RET de nueva generación y estrategias de combinación disponibles para pacientes cuyos cánceres han progresado con inhibidores selectivos de RET de primera generación.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Se ha analizado mi tumor para detectar fusiones del gen RET? ¿Qué método se utilizó?
Si mi prueba RET da positivo, ¿qué medicamento —selpercatinib o pralsetinib— se me recomienda y por qué?
¿Tengo metástasis cerebrales y cómo influye eso en la elección del tratamiento?
¿Necesitaré una resonancia magnética cerebral como parte de mi estadificación inicial?
¿Qué efectos secundarios debo esperar de la terapia con inhibidores selectivos de RET y cómo se controlan?
Si mi cáncer progresa a pesar de estar tomando un inhibidor de RET, ¿se repetirán las pruebas para identificar el mecanismo de resistencia?
¿Existen ensayos clínicos que estudien nuevos tratamientos dirigidos al gen RET para los que yo podría ser candidato?
¿Qué otros biomarcadores se han analizado en mi tumor y se han encontrado otras alteraciones que requieran tratamiento?