Fusioni del gene RET nel tumore del polmone

di Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20 marzo 2026

RET è un gene che codifica per una proteina recettrice coinvolta nelle vie di segnalazione che regolano la crescita, la sopravvivenza e la differenziazione cellulare durante il normale sviluppo. Nel tessuto polmonare adulto sano, l'attività di RET è minima. In circa l'1-2% dei tumori polmonari non a piccole cellule , un riarrangiamento cromosomico fonde il gene RET con un gene partner, creando una proteina di fusione anomala che rimane permanentemente attiva e stimola continuamente la crescita delle cellule tumorali. Sebbene le fusioni di RET siano relativamente rare, è di fondamentale importanza identificarle: i pazienti i cui tumori presentano una fusione di RET possono ottenere risposte sostanziali e durature a una nuova generazione di farmaci mirati specifici per RET, chiamati inibitori selettivi di RET, un progresso significativo rispetto ai trattamenti più vecchi e meno selettivi. Come molti altri tumori polmonari causati da fusioni geniche, il NSCLC con riarrangiamento di RET tende a manifestarsi in pazienti più giovani e in non fumatori o fumatori occasionali, rendendo l'identificazione di una terapia mirata efficace particolarmente importante per questo gruppo di pazienti.

Cosa cerca il test

Il gene RET si trova sul cromosoma 10. In un piccolo sottogruppo di tumori polmonari, un riarrangiamento strutturale causa la fusione di RET con un gene partner, producendo una proteina di fusione ibrida in cui il dominio di segnalazione chinasi di RET è costitutivamente attivo, trasmettendo permanentemente segnali di crescita e sopravvivenza senza i normali meccanismi di regolazione che lo disattiverebbero.

Il partner di fusione più comune nel carcinoma polmonare è KIF5B , un gene che codifica per una proteina motrice chinesina, responsabile di circa il 70% delle fusioni RET in questo contesto. Altri partner includono CCDC6 , NCOA4 , TRIM33 e altri. Come per i riarrangiamenti di ALK e ROS1, lo specifico partner di fusione non modifica l'approccio terapeutico fondamentale: tutte le fusioni RET attivano la stessa via di segnalazione e tutte predicono la sensibilità ai farmaci inibitori selettivi di RET. Conoscere il partner può essere rilevante per la prognosi e i modelli di resistenza, ma il principale riscontro clinicamente rilevante è semplicemente la presenza di una fusione RET.

È importante distinguere le fusioni del gene RET dalle mutazioni puntiformi del gene RET . Le mutazioni puntiformi del gene RET sono la causa principale di diversi tumori della tiroide (in particolare il carcinoma midollare della tiroide) e si riscontrano anche in una piccola percentuale di altri tumori. Nel carcinoma polmonare, l'alterazione rilevante è quasi sempre una fusione, non una mutazione puntiforme, e i due tipi di alterazione del gene RET hanno diverse implicazioni terapeutiche. Gli inibitori selettivi del gene RET approvati per il trattamento del carcinoma polmonare sono stati sviluppati specificamente per colpire le fusioni del gene RET e la loro attività contro le mutazioni puntiformi del gene RET è variabile.

Perché viene eseguito il test?

Per determinare l'idoneità alla terapia con inibitori selettivi di RET. Pralsetinib (Gavreto) e selpercatinib (Retevmo) sono entrambi approvati per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con fusione RET positiva, anche in prima linea. Questi farmaci raggiungono elevati tassi di risposta e un controllo duraturo della malattia, in particolare nei tumori con fusione RET positiva, e non hanno praticamente alcuna attività nei tumori RET negativi. Sono necessari test per identificare i pazienti che possono trarne beneficio.
Per evitare trattamenti meno efficaci. Nei pazienti con fusioni del gene RET, gli inibitori selettivi di RET sono sostanzialmente più efficaci della chemioterapia standard come trattamento iniziale, con tassi di risposta più elevati e un profilo di tollerabilità più favorevole. L'identificazione della fusione al momento della diagnosi garantisce che questi pazienti ricevano fin da subito la terapia più appropriata.
Per distinguere le fusioni RET dai farmaci più vecchi che hanno come bersaglio RET non selettivo. Prima dello sviluppo degli inibitori selettivi di RET, alcuni oncologi utilizzavano inibitori multichinasici come cabozantinib o vandetanib – farmaci che inibiscono RET, tra gli altri bersagli – nel carcinoma polmonare con fusione di RET. Questi farmaci più datati ottenevano solo modesti tassi di risposta e presentavano una tossicità significativa. La disponibilità di inibitori di RET selettivi e potenti ha reso questi agenti precedenti in gran parte obsoleti per questa indicazione.
Per supportare l'idoneità alla sperimentazione clinica. Il campo di ricerca sugli inibitori di RET continua ad evolversi, con studi clinici in corso che valutano l'efficacia di questi farmaci nelle fasi iniziali della malattia, in combinazione con altri agenti e in pazienti che hanno sviluppato resistenza alla terapia di prima linea con inibitori di RET.

Chi dovrebbe essere sottoposto al test?

Le attuali linee guida raccomandano il test di fusione RET per:

Tutti i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico., come parte della profilazione molecolare completa alla diagnosi, indipendentemente dal sottotipo istologico, sebbene le fusioni RET siano più comuni in adenocarcinoma polmonare.
Non fumatori o fumatori occasionali con NSCLC, nei quali le fusioni RET sono proporzionalmente più diffuse che nei forti fumatori.
Pazienti più giovani con adenocarcinoma polmonare nei quali non sono state identificate altre alterazioni del conducente.

In pratica, il test RET viene eseguito simultaneamente a tutti gli altri principali test dei biomarcatori del tumore al polmone, come parte di un pannello NGS completo al momento della diagnosi. Nella maggior parte dei principali centri oncologici non viene richiesto singolarmente.

Come viene eseguito il test

Il test di fusione RET utilizza le stesse piattaforme impiegate per altre fusioni geniche nel tumore del polmone, principalmente NGS, con FISH e IHC che svolgono un ruolo complementare in alcuni centri.

Sequenziamento di nuova generazione (NGS)

Il sequenziamento di nuova generazione basato sull'RNA è il metodo preferito e più sensibile per rilevare le fusioni RET. Sequenziando direttamente l'RNA messaggero prodotto dalle cellule tumorali, il sequenziamento di nuova generazione basato sull'RNA identifica il trascritto di fusione, conferma il gene partner e caratterizza il punto di rottura specifico, fornendo il quadro più completo del riarrangiamento. Anche il sequenziamento di nuova generazione basato sul DNA può rilevare i riarrangiamenti RET identificando varianti strutturali a livello genomico. Tuttavia, gli approcci basati sull'RNA sono generalmente più sensibili per il rilevamento delle fusioni e hanno meno probabilità di non individuare riarrangiamenti nuovi o complessi.

Ibridazione in situ fluorescente (FISH)

La tecnica FISH utilizza sonde fluorescenti che fiancheggiano il gene RET per rilevare i riarrangiamenti. La separazione dei segnali delle sonde (un segnale sdoppiato) indica che un riarrangiamento strutturale ha interrotto il gene RET . La FISH è altamente specifica, ma non è in grado di identificare il partner di fusione ed è meno sensibile del sequenziamento di nuova generazione (NGS) basato sull'RNA per i riarrangiamenti complessi o atipici. Può essere utilizzata come test di conferma quando i risultati dell'NGS sono equivoci o quando la quantità di tessuto è limitata.

Immunoistochimica (IHC)

A differenza di ALK e ROS1, per i quali l'immunoistochimica (IHC) dispone di anticorpi ben validati e ampiamente utilizzati, l'IHC per RET è meno standardizzata e affidabile per il tumore del polmone e non è raccomandata come test diagnostico autonomo dalla maggior parte delle linee guida. Può essere utilizzata in alcuni centri come strumento di screening preliminare, ma un risultato positivo dell'IHC richiede la conferma con un metodo molecolare prima di prendere decisioni terapeutiche.

Biopsia liquida

L'analisi del DNA tumorale circolante libero (CNT) può rilevare le fusioni del gene RET, sebbene, come per altri riarrangiamenti strutturali, la sensibilità sia inferiore rispetto alle mutazioni puntiformi. La biopsia liquida è più utile quando il tessuto non è disponibile o è insufficiente, oppure per monitorare la malattia durante il trattamento e identificare i meccanismi di resistenza alla progressione. Un risultato negativo della biopsia liquida non esclude la presenza di una fusione del gene RET, e l'analisi del tessuto dovrebbe essere eseguita quando clinicamente indicata.

Modalità di comunicazione dei risultati

I risultati RET vengono riportati come positivi (fusione rilevata) o negativi (nessuna fusione rilevata), con l'indicazione del partner di fusione e della variante identificati tramite NGS, ove disponibili. Un tipico referto positivo potrebbe recitare: "Fusione KIF5B-RET rilevata" o "Fusione CCDC6-RET, punto di rottura dell'esone 1-12 confermato". I referti FISH indicheranno la percentuale di cellule che mostrano segnali separati e se il risultato soddisfa la soglia di positività del laboratorio.

Il referto dovrebbe specificare che l'alterazione è una fusione, non una mutazione puntiforme, poiché le implicazioni terapeutiche sono diverse. Se viene identificata incidentalmente una mutazione puntiforme del gene RET anziché una fusione, ciò dovrebbe indurre a consultare un oncologo toracico in merito al suo significato nel contesto del tumore polmonare.

Cosa significa il risultato

Fusione RET positiva. Nelle cellule tumorali è presente un gene di fusione RET. Il tumore è guidato, almeno in parte, dalla proteina di fusione RET costitutivamente attiva e si prevede che risponda alla terapia con inibitori selettivi di RET. Si tratta di una scoperta clinicamente rilevante. Sia pralsetinib (Gavreto) che selpercatinib (Retevmo) sono approvati per il trattamento del NSCLC avanzato con fusione RET, sia in prima linea che successivamente. Negli studi clinici, i tassi di risposta tra i pazienti non precedentemente trattati hanno superato il 70%, con una percentuale significativa di pazienti che ha ottenuto risposte durature per oltre un anno. In particolare, selpercatinib ha dimostrato una forte attività intracranica nei pazienti con metastasi cerebrali nello studio LIBRETTO-001, mentre pralsetinib ha mostrato un'efficacia sistemica comparabile nello studio ARROW. Entrambi i farmaci vengono assunti quotidianamente per via orale sotto forma di capsule o compresse. Il vostro oncologo discuterà con voi quale farmaco sia più appropriato in base al vostro quadro clinico generale, alle approvazioni e alla disponibilità locali e a eventuali trattamenti precedenti.
Fusione RET negativa. Nelle regioni analizzate non è stata rilevata alcuna fusione del gene RET. La terapia con inibitori di RET non è indicata. Il profilo molecolare completo e l'espressione di PD-L1 guideranno il trattamento. In assenza di tutte le principali alterazioni driver, il trattamento prevede in genere l'immunoterapia con o senza chemioterapia, a seconda del livello di espressione di PD-L1.
Risultato ambiguo. In rari casi, un risultato può essere indeterminato, ad esempio un risultato FISH che mostra una frequenza di segnale diviso al limite, o un risultato NGS che identifica una variante strutturale che coinvolge RET con un partner o un punto di rottura incerto. Prima di prendere decisioni terapeutiche, è opportuno eseguire test di conferma con una piattaforma alternativa, preferibilmente NGS basata sull'RNA.

Inibitori selettivi di RET e resistenza

L'approvazione di selpercatinib e pralsetinib ha rappresentato un importante passo avanti per i pazienti affetti da carcinoma polmonare con fusione RET. I precedenti inibitori multichinasici che inibivano anche RET, come cabozantinib e vandetanib, raggiungevano tassi di risposta di solo il 15-30% in questa popolazione ed erano associati a una considerevole tossicità fuori bersaglio. Gli inibitori selettivi di RET sono stati specificamente progettati per bloccare RET con elevata potenza e precisione, ottenendo un'efficacia e una tollerabilità nettamente superiori.

Come accade con altre terapie mirate, nella maggior parte dei pazienti si sviluppa inevitabilmente resistenza agli inibitori selettivi di RET. I meccanismi di resistenza includono:

Resistenza mirata: Mutazioni all'interno del dominio chinasi RET, più comunemente nella regione del sito di legame del solvente (mutazioni G810) o nella posizione del gatekeeper, che riducono il legame con il farmaco. Queste mutazioni vengono rilevate mediante test molecolari ripetuti durante la progressione della malattia.
Resistenza fuori bersaglio: Attivazione di vie di segnalazione alternative (come l'amplificazione di MET, le mutazioni di KRAS o altre alterazioni) che consentono alla cellula tumorale di continuare a crescere indipendentemente dalla segnalazione di RET.

Si raccomanda di ripetere i test molecolari, sia con biopsia liquida che con biopsia tissutale laddove possibile, quando un tumore con fusione RET positiva progredisce durante la terapia con inibitori selettivi di RET, al fine di identificare il meccanismo di resistenza e guidare la successiva fase terapeutica. Gli inibitori di RET di nuova generazione, progettati per superare specifiche mutazioni di resistenza, sono in fase di sviluppo clinico.

Fusioni RET e metastasi cerebrali

Analogamente ai tumori polmonari con riarrangiamenti di ALK e ROS1, il NSCLC con fusione RET presenta una significativa propensione alle metastasi cerebrali . Sia selpercatinib che pralsetinib dimostrano attività sul sistema nervoso centrale in pazienti con metastasi cerebrali, con selpercatinib che ha mostrato dati di risposta intracranica particolarmente solidi nello studio LIBRETTO-001. La risonanza magnetica cerebrale è generalmente raccomandata come parte della stadiazione iniziale per i pazienti con NSCLC con fusione RET ed è inclusa nel monitoraggio continuo durante il trattamento.

Fusioni RET vs. mutazioni RET: una distinzione importante

I pazienti affetti da tumore polmonare con fusione del gene RET potrebbero imbattersi in informazioni sulle mutazioni del gene RET nel contesto del tumore della tiroide, in particolare del carcinoma midollare della tiroide, dove le mutazioni puntiformi del gene RET sono la causa principale e dove vengono utilizzati farmaci mirati al gene RET. È importante comprendere che si tratta di diversi tipi di alterazione del gene RET:

Fusioni RET (riarrangiamenti strutturali) Sono le alterazioni rilevanti nel cancro ai polmoni. Sono somatiche e non ereditarie.
mutazioni puntiformi RET sono le alterazioni rilevanti nel carcinoma midollare della tiroide ereditario e sporadico. Le mutazioni germinali del gene RET causano la neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2), una sindrome ereditaria associata a carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma e patologie paratiroidee.

La presenza di una fusione del gene RET in un tumore polmonare non indica necessariamente la sindrome MEN2 o una sindrome ereditaria del gene RET. Si tratta di riarrangiamenti somatici che si verificano all'interno delle cellule tumorali polmonari e non sono ereditari. I familiari non necessitano di screening per il gene RET in caso di tumore polmonare riscontrato in un parente affetto da una fusione somatica del gene RET.

Cosa succede dopo

Se viene rilevata una fusione RET: Per la malattia in stadio avanzato, l'oncologo consiglierà una terapia selettiva con inibitori di RET, come selpercatinib o pralsetinib. Prima di iniziare il trattamento, viene solitamente eseguita una risonanza magnetica cerebrale per valutare l'eventuale coinvolgimento del sistema nervoso centrale, che può influenzare la scelta del farmaco e il monitoraggio. Entrambi i farmaci vengono assunti per via orale una o due volte al giorno. L'oncologo illustrerà i possibili effetti collaterali, che sono generalmente gestibili e diversi da quelli della chemioterapia, e stabilirà un programma di monitoraggio.
Se il risultato è negativo, La terapia con inibitori di RET non è indicata. Il profilo molecolare completo, l'espressione di PD-L1 e lo stadio della malattia guideranno il trattamento.
Se il risultato è ambiguo, Prima di finalizzare le decisioni terapeutiche, verranno effettuati degli esami di conferma.
In caso di progressione della terapia con inibitori selettivi di RET, Si raccomanda di ripetere i test molecolari per identificare il meccanismo di resistenza. Sono sempre più disponibili studi clinici che valutano gli inibitori RET di nuova generazione e le strategie di combinazione per i pazienti i cui tumori sono progrediti dopo il trattamento con inibitori RET selettivi di prima generazione.

Domande da porre al medico

Il mio tumore è stato analizzato per la presenza di fusioni del gene RET? E quale metodo è stato utilizzato?
Se il mio test RET risulta positivo, quale farmaco — selpercatinib o pralsetinib — mi viene raccomandato e perché?
Ho metastasi cerebrali? In che modo ciò influisce sulla scelta del trattamento?
Sarà necessaria una risonanza magnetica cerebrale come parte della stadiazione iniziale?
Quali effetti collaterali devo aspettarmi dalla terapia con inibitori selettivi di RET e come vengono gestiti?
Se il mio tumore progredisce durante il trattamento con un inibitore di RET, verranno effettuati nuovi test per identificare il meccanismo di resistenza?
Esistono studi clinici che valutano nuove terapie mirate al recettore RET a cui potrei partecipare?
Quali altri biomarcatori sono stati analizzati nel mio tumore e sono state riscontrate altre alterazioni clinicamente rilevanti?

Fusioni RET nel cancro del polmone