Carcinoma squamocellulare della cervice associato all'HPV: comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
10 aprile 2026

Carcinoma a cellule squamose associato all'HPV è il tipo più comune di cancro cervicale. Si sviluppa da cellule squamose — le cellule piatte che rivestono la superficie esterna della cervice — in seguito a infezione persistente con alto rischio papillomavirus umano (HPV)La maggior parte dei casi si sviluppa lentamente nel corso di molti anni da una condizione precancerosa chiamata lesione intraepiteliale squamosa di alto grado (HSIL).

Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico: cosa significa ogni termine e perché è importante per la tua cura. Se ti è stato diagnosticato un tipo diverso di cancro cervicale, il nostro articolo su Adenocarcinoma endocervicale associato a HPV potrebbe essere utile

Quali sono le cause del carcinoma squamocellulare associato all'HPV?

L'HPV è un virus molto comune che si diffonde attraverso i rapporti sessuali. La maggior parte delle infezioni da HPV si risolve spontaneamente entro uno o due anni. Quando l'infezione con un tipo di HPV ad alto rischio, più spesso HPV 16 o HPV 18, persiste nella cervice uterina, il virus produce proteine ​​che interferiscono con i normali sistemi che controllano la crescita e la divisione cellulare. Nel tempo, questo permette alle cellule anomale di accumulare danni genetici e di progredire da lesioni precancerose (HSIL) a carcinoma invasivo.

Tra i fattori che aumentano il rischio di progressione della malattia vi sono il fumo, un sistema immunitario indebolito e la mancanza di screening regolari per il tumore del collo dell'utero. La vaccinazione contro i tipi di HPV ad alto rischio riduce significativamente il rischio di sviluppare questo tumore.

Quali sono i sintomi?

Molte donne con tumore cervicale in fase iniziale non presentano sintomi e il tumore viene diagnosticato solo tramite screening. Quando i sintomi sono presenti, includono comunemente sanguinamento vaginale anomalo, come sanguinamento dopo i rapporti sessuali, tra un ciclo mestruale e l'altro o dopo la menopausa, aumento delle perdite vaginali che possono essere acquose, ematiche o avere un odore insolito, e dolore o fastidio pelvico durante i rapporti sessuali. Con la crescita del tumore, può anche causare dolore nella parte bassa della schiena o nel bacino.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di solito segue un risultato anomalo su un Pap test o un positivo Test HPV, che richiede un esame più approfondito della cervice chiamato colposcopia. Durante la colposcopia, il medico può identificare aree sospette e prelevare piccoli campioni di tessuto chiamati biopsieIl tessuto può anche essere ottenuto tramite una biopsia conica o una procedura di escissione elettrochirurgica ad ansa (LEEP), che rimuove una porzione più grande a forma di cono della cervice e consente la patologo per valutare sia la profondità di un'eventuale invasione sia se i bordi del campione siano esenti da malattia.

Al microscopio, il carcinoma a cellule squamose associato all'HPV è costituito da nidi, lamine e cordoni irregolari di cellule squamose che hanno perforato lo strato superficiale della cervice e sono cresciute nel tessuto di supporto sottostante, un processo chiamato invasioneLe cellule tumorali spesso variano ampiamente in dimensioni e forma, una caratteristica chiamata pleomorfismoe molti sono in attiva divisione. Il tessuto circostante mostra frequentemente una reazione fibrosa chiamata desmoplasia. I modelli di crescita più comuni sono non cheratinizzante e basaloide; modelli meno comuni includono cheratinizzante, verrucoso, papillare e simil-linfoepitelioma. Il patologo può anche utilizzare test di laboratorio speciali chiamati immunoistochimica (IHC) per confermare la diagnosi. I tumori cervicali associati all'HPV mostrano in genere una colorazione forte e diffusa per p16, una proteina che viene sovraespressa quando l'HPV ad alto rischio interrompe il normale controllo del ciclo cellulare. In alcuni casi, ibridazione in situ (ISH) Viene inoltre eseguita per rilevare il DNA o l'RNA dell'HPV direttamente all'interno delle cellule tumorali, fornendo un'ulteriore conferma che il cancro è causato dall'HPV. Una volta confermata la diagnosi, si utilizzano esami di imaging, in genere TC, risonanza magnetica e/o PET-TC, per determinare l'estensione della malattia.

Grado istologico

Il grado istologico descrive quanto le cellule tumorali assomiglino alle normali cellule squamose al microscopio. Gli anatomopatologi assegnano uno dei tre gradi:

• Ben differenziato (livello 1) — Le cellule tumorali assomigliano ancora alle normali cellule squamose, spesso producendo cheratina. Questi tumori tendono a crescere più lentamente.
• Moderatamente differenziato (grado 2) — Le cellule mostrano maggiori anomalie e sono meno organizzate, ma le caratteristiche squamose sono ancora riconoscibili.
• Scarsamente differenziato (grado 3) — Le cellule appaiono molto diverse dalle normali cellule squamose e crescono in modo disorganizzato. Questi tumori tendono ad avere un comportamento più aggressivo.

Il grado di differenziazione è uno dei diversi fattori considerati, insieme allo stadio, alle dimensioni del tumore e alla profondità di invasione, nella pianificazione del trattamento e nella stima della prognosi. Nell'attuale sistema di stadiazione FIGO per il carcinoma della cervice uterina, il grado di differenziazione non viene utilizzato per assegnare uno stadio, ma fornisce comunque informazioni prognostiche utili e può comparire nel referto istologico.

Dimensioni del tumore e profondità dell'invasione

Una volta stabilita la diagnosi, il patologo misura due caratteristiche chiave che determinano lo stadio del tumore: le sue dimensioni e la sua profondità di penetrazione nel tessuto della cervice.

Dimensioni del tumore Viene misurata lungo la superficie della cervice in centimetri. I tumori più grandi hanno maggiori probabilità di essersi diffusi ai linfonodi o alle strutture vicine e di trovarsi in uno stadio più avanzato.

Profondità di invasione Descrive quanto le cellule tumorali si sono estese dallo strato superficiale della cervice al tessuto connettivo sottostante (chiamato stroma). Viene misurata in millimetri dalla base dell'epitelio superficiale al punto di invasione più profondo. I tumori che invadono più in profondità hanno maggiori probabilità di raggiungere i vasi linfatici, i vasi sanguigni e le strutture vicine, aumentando il rischio di metastasi. La combinazione delle dimensioni del tumore e della profondità di invasione determina lo stadio T patologico (vedere la sezione Stadiazione di seguito).

Estensione del tumore

Man mano che il carcinoma a cellule squamose cresce, può diffondersi oltre la cervice alle strutture circostanti. Questo fenomeno è chiamato estensione del tumore. L'anatomopatologo esamina il campione per determinare se il tumore si è diffuso a:

• Il parametrio — Il tessuto fibroso che circonda e sostiene la cervice su entrambi i lati. L'invasione parametrica aumenta significativamente lo stadio della malattia ed è un fattore importante nella pianificazione del trattamento.
• La vagina — La parte superiore o inferiore della vagina può essere coinvolta man mano che il tumore cresce verso il basso.
• Il corpo uterino — Il tumore può estendersi verso l'alto, raggiungendo il corpo dell'utero.
• La parete pelvica — Nei casi più avanzati, il tumore può estendersi alla parete pelvica, comprimendo potenzialmente gli ureteri (i tubi che trasportano l'urina dai reni alla vescica).
• La vescica o il retto — la diffusione locale più avanzata, indicativa di una malattia in stadio IVA.

Invasione linfovascolare

Invasione linfovascolare Significa che le cellule tumorali sono penetrate nei piccoli vasi linfatici o sanguigni del tessuto cervicale. Questi vasi fungono da vie di trasporto per le cellule cancerose verso i linfonodi vicini o organi più distanti. La sua presenza è associata a un rischio maggiore di coinvolgimento dei linfonodi e di metastasi a distanza e può influenzare le decisioni sull'entità dell'intervento chirurgico e sulla necessità di trattamenti aggiuntivi come la radioterapia. Il referto istologico indicherà se l'invasione linfovascolare è presente o assente.

Invasione perineurale

Invasione perineurale Significa che le cellule tumorali crescono lungo o intorno ai piccoli nervi all'interno della cervice. I nervi attraversano il tessuto cervicale e le cellule tumorali che li raggiungono possono utilizzare le vie nervose per diffondersi nei tessuti circostanti, oltre la massa tumorale visibile. L'invasione perineurale è associata a un rischio maggiore di recidiva locale dopo il trattamento. Il referto istologico indicherà se l'invasione perineurale è presente o assente.

Margini chirurgici

Margini Si tratta dei margini del tessuto rimosso durante un intervento chirurgico o una biopsia conica. L'anatomopatologo esamina queste superfici per determinare se sono presenti cellule cancerose sui bordi di taglio del campione.

• Margine negativo — Non sono presenti cellule cancerose sul margine di resezione. Ciò suggerisce che il tumore è stato completamente rimosso in quella zona.
• Margine positivo — La presenza di cellule tumorali sul bordo del taglio fa temere che del tumore possa essere ancora presente nell'organismo. In questi casi, si raccomanda solitamente un trattamento aggiuntivo o un ulteriore intervento chirurgico.

Per le biopsie coniche e i campioni LEEP, vengono valutati diversi margini specifici:

• Margine endocervicale — Il margine interno del campione, verso l'utero. Un margine endocervicale positivo fa sospettare che la malattia si estenda più in alto nel canale cervicale.
• Margine ectocervicale — il bordo esterno del campione, verso la vagina.
• Margine profondo (stromale) — la superficie più profonda del campione, valutando se l'invasione raggiunge il bordo del tessuto rimosso.

Nel caso di un campione di isterectomia, l'anatomopatologo valuta anche il margine della cupola vaginale (la parte superiore della vagina dove è stata praticata l'incisione) e, se presente, il margine parametrico (il tessuto molle che circonda la cervice). La presenza di margini liberi da cellule tumorali in una biopsia conica può consentire ad alcune pazienti con malattia in fase molto precoce di evitare l'isterectomia.

Linfonodi

Linfonodi I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario che filtrano il liquido che drena dalla cervice e dai tessuti circostanti. Durante l'intervento chirurgico per il cancro cervicale, i linfonodi pelvici – e talvolta anche quelli lungo i principali vasi sanguigni dell'addome – vengono rimossi ed esaminati al microscopio. Il referto indicherà il numero totale di linfonodi esaminati e quanti, se presenti, contengono cellule tumorali.

Quando viene riscontrato un tumore in un linfonodo, il referto descriverà le dimensioni della lesione tumorale, utilizzando categorie standard:

• Cellule tumorali isolate — Aggregati di dimensioni pari o inferiori a 0.2 mm. Questi non sono generalmente considerati vere metastasi e vengono segnalati separatamente; il loro significato clinico è incerto.
• Micrometastasi — Depositi di dimensioni superiori a 0.2 mm ma pari o inferiori a 2 mm.
• Macrometastasi — Depositi di dimensioni superiori a 2 mm. Questa è la definizione standard di linfonodo positivo ai fini della stadiazione.

Il referto può anche descrivere se il cancro ha penetrato la parete esterna di un linfonodo nel tessuto circostante, una scoperta chiamata estensione extranodale, che è associato a un rischio più elevato di recidiva. Il coinvolgimento dei linfonodi (pN1 o superiore) aumenta significativamente lo stadio del tumore ed è uno dei più forti predittori di esito.

Biomarcatori e test molecolari

L'analisi dei biomarcatori nel carcinoma a cellule squamose della cervice uterina associato all'HPV è particolarmente rilevante nelle fasi avanzate, recidivanti o metastatiche della malattia, dove i risultati aiutano a determinare quali trattamenti sistemici hanno maggiori probabilità di essere efficaci.

PD-L1

PD-L1 La PD-L1 è una proteina prodotta da alcune cellule tumorali e cellule immunitarie per sopprimere l'attività immunitaria. Normalmente, la PD-L1 segnala alle cellule immunitarie di inibire la loro attività: fa parte del meccanismo dell'organismo per prevenire una risposta immunitaria eccessiva. Nel carcinoma cervicale, le cellule tumorali possono sfruttare questo meccanismo per nascondersi dall'attacco immunitario. I farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint immunitari bloccano la PD-L1 o il suo recettore, rimuovendo questa barriera protettiva e permettendo al sistema immunitario di riconoscere e distruggere le cellule tumorali.

Il test PD-L1 viene eseguito da immunoistochimica sul tessuto tumorale. I risultati sono riportati come un Punteggio positivo combinato (CPS), che conta il numero di cellule tumorali e cellule immunitarie vicine che esprimono PD-L1, quindi riporta questo come una proporzione delle cellule tumorali totali. Un CPS di 1 o superiore è considerato positivo e indica che il tumore potrebbe rispondere all'immunoterapia. Pembrolizumab (Keytruda) È approvato per l'uso in combinazione con la chemioterapia come trattamento di prima linea per il carcinoma cervicale persistente, ricorrente o metastatico in pazienti con un CPS ≥1 e come agente singolo in alcuni contesti di linee successive. Il test PD-L1 viene in genere eseguito quando il tumore si è ripresentato dopo il trattamento iniziale o si è diffuso oltre la pelvi.

Test proteico di riparazione degli errori (MMR)

Proteine ​​di riparazione del disadattamento - MLH1, PM2, MSH2 e MSH6 — fanno parte del sistema cellulare per correggere piccoli errori che si verificano nel DNA durante la divisione cellulare. Quando una o più di queste proteine ​​sono assenti da cellule tumorali, il risultato è chiamato mancata riparazione-carente (dMMR), anche conosciuto as Instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-elevata). Quando tutte e quattro le proteine ​​sono presenti, il risultato è riparazione del mismatch competente (pMMR).

La carenza di MMR è rara nel carcinoma a cellule squamose della cervice associato all'HPV, ma quando presente, ha due importanti implicazioni. In primo luogo, i tumori dMMR possono rispondere particolarmente bene all'immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario: il pembrolizumab ha l'approvazione pan-tumorale per i tumori dMMR/MSI-high indipendentemente dalla loro origine. In secondo luogo, la carenza di MMR può indicare una condizione ereditaria chiamata Sindrome di Lynchche aumenta significativamente il rischio di sviluppare, nel corso della vita, tumori del colon-retto, dell'endometrio e altri tipi di cancro. Di solito si raccomanda una consulenza genetica quando viene identificata una carenza di MMR, poiché può avere implicazioni per altri membri della famiglia.

Per ulteriori informazioni su questi e altri test sui biomarcatori, visita il nostro sito Biomarcatori e test molecolari .

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico descrive quanto si è diffuso il cancro, in base a ciò che il patologo riscontra durante l'esame del campione chirurgico. Utilizza il sistema riconosciuto a livello internazionale Sistema di stadiazione TNM, che considera il tumore primario (T), il coinvolgimento dei linfonodi (N) e le metastasi a distanza metastasi (M). Numeri più alti indicano una malattia più avanzata. La metastasi a organi distanti viene in genere determinata mediante diagnostica per immagini piuttosto che mediante esame istologico.

Potresti anche vedere un riferimento a Sistema di stadiazione FIGO (della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia) nelle tue note cliniche. La stadiazione FIGO è ampiamente utilizzata dagli oncologi ginecologici per il cancro cervicale e assegna stadi (da I a IV) in base alle stesse caratteristiche di dimensione del tumore, invasione e diffusione. I sistemi TNM e FIGO descrivono le stesse informazioni in formati diversi; il tuo team di assistenza ti spiegherà quale sistema sta utilizzando.

Stadio del tumore (pT)

• pT1a1 — Invasione esclusivamente microscopica; profondità di invasione pari o inferiore a 3 mm.
• pT1a2 — Invasione solo microscopica; profondità di invasione superiore a 3 mm ma pari o inferiore a 5 mm.
• pT1b1 — Tumore clinicamente visibile o profondità di invasione superiore a 5 mm; tumore di dimensioni pari o inferiori a 2 cm.
• pT1b2 — Tumore di dimensioni superiori a 2 cm ma pari o inferiori a 4 cm, confinato alla cervice uterina.
• pT1b3 — Tumore di dimensioni superiori a 4 cm, confinato alla cervice uterina.
• pT2a — Il tumore si estende oltre la cervice e l'utero, ma non ha raggiunto il parametrio; possono essere coinvolti i due terzi superiori della vagina.
• pT2b — Il tumore si estende nel parametrio ma non ha raggiunto la parete pelvica.
• pT3a — Il tumore interessa il terzo inferiore della vagina, ma non ha raggiunto la parete pelvica.
• pT3b — Il tumore si estende alla parete pelvica oppure ostruisce un uretere causando danni ai reni (idronefrosi).
• pT4 — Il tumore ha invaso la vescica o il retto, oppure si è esteso oltre il bacino.

Stadio nodale (pN)

• pN0 — Non è stata riscontrata alcuna traccia di cellule tumorali nei linfonodi esaminati.
• pN0(i+) — Solo cellule tumorali isolate (≤0.2 mm) — non considerate positive ai fini della stadiazione.
• pN1 — Tumore riscontrato in uno o più linfonodi pelvici (micrometastasi o macrometastasi).
• pN2 — Tumore riscontrato in uno o più linfonodi paraaortici (addominali).
• pNX — I linfonodi non sono stati esaminati.

Qual è la prognosi per il carcinoma a cellule squamose della cervice uterina associato all'HPV?

La prognosi dipende da diversi fattori, tra cui il più importante è lo stadio patologico al momento della diagnosi. I tumori in fase iniziale, confinati alla cervice uterina, presentano gli esiti più favorevoli. I tassi di sopravvivenza a cinque anni si attestano intorno al 90-95% per la malattia in stadio I, al 70-80% per lo stadio II, al 40-60% per lo stadio III e a meno del 20% per lo stadio IV. Si tratta di stime a livello di popolazione e gli esiti individuali variano in base alle caratteristiche del tumore e al trattamento.

Ulteriori caratteristiche patologiche che influenzano la prognosi includono:

• Coinvolgimento dei linfonodi — Il più forte predittore patologico di recidiva e sopravvivenza. Anche un solo linfonodo pelvico positivo peggiora significativamente la prognosi e in genere porta alla raccomandazione di una chemioradioterapia concomitante dopo l'intervento chirurgico.
• Invasione parametrica — Indica una malattia localmente avanzata (stadio IIB o superiore) ed è associata a un rischio maggiore di recidiva locale.
• Margini chirurgici positivi — Associato a un rischio più elevato di recidiva locale e alla necessità di ulteriori trattamenti.
• Invasione linfovascolare — Aumenta il rischio di coinvolgimento dei linfonodi e di metastasi a distanza, anche in tumori altrimenti in fase iniziale. La sua presenza influenza spesso la decisione di ricorrere alla radioterapia dopo l'intervento chirurgico.
• Dimensioni del tumore e profondità di invasione — I tumori di maggiori dimensioni e più invasivi comportano un rischio più elevato di metastasi linfonodali e di recidiva.
• Grado istologico — I tumori scarsamente differenziati tendono a comportarsi in modo più aggressivo rispetto a quelli ben differenziati, sebbene il grado di differenziazione sia un fattore meno determinante rispetto allo stadio.
• Stato di PD-L1 — Nelle fasi avanzate della malattia, un risultato positivo del test CPS predice una maggiore probabilità di risposta del tumore all'immunoterapia a base di pembrolizumab, che ha migliorato significativamente la sopravvivenza nei casi di recidiva e metastasi.

Cosa succede dopo la diagnosi?

La pianificazione del trattamento coinvolge un team composto da un oncologo ginecologo, un radioterapista e un oncologo medico. L'approccio dipende dallo stadio della malattia, dalle dimensioni del tumore e dalla presenza di specifici fattori di rischio.

Per la malattia in fase iniziale (stadi da IA1 a IB2), il trattamento è in genere chirurgico: una biopsia conica o LEEP (per tumori microscopici in fase molto precoce in pazienti che desiderano preservare la fertilità) oppure un'isterectomia radicale (rimozione chirurgica dell'utero, della cervice e del tessuto parametrico circostante) combinata con la dissezione dei linfonodi pelvici. La radioterapia può essere raccomandata dopo l'intervento chirurgico in presenza di fattori di rischio elevato, come linfonodi positivi, margini positivi o invasione parametrica: una combinazione nota come chemioradioterapia adiuvante concomitante.

Per la malattia localmente avanzata (stadi da IB3 a IVA), il trattamento standard è la chemio-radioterapia concomitante: radioterapia somministrata insieme alla chemioterapia (in genere cisplatino), che sensibilizza il tumore alle radiazioni. Questa viene somministrata a livello pelvico e può includere la brachiterapia (radioterapia interna posizionata direttamente in prossimità della cervice uterina).

Per le forme avanzate, recidivanti o metastatiche della malattia, il trattamento sistemico rappresenta l'approccio primario. Questo in genere prevede la chemioterapia combinata con bevacizumab (un farmaco che blocca la crescita dei vasi sanguigni tumorali) e pembrolizumab per i tumori con un CPS ≥1. Sono inoltre disponibili e in fase di reclutamento pazienti studi clinici che esplorano nuove combinazioni di immunoterapia, terapia mirata e coniugati anticorpo-farmaco.

Dopo il trattamento, per monitorare eventuali recidive sono previsti controlli regolari, tra cui esami pelvici, Pap test e indagini diagnostiche per immagini. Le pazienti sottoposte a chirurgia conservativa della fertilità saranno sottoposte a un attento monitoraggio della cervice residua.

Domande da porre al medico

Il referto istologico contiene informazioni importanti che guideranno il tuo percorso di cura. Le seguenti domande possono aiutarti a prepararti per il prossimo appuntamento.

• A che stadio si trova il mio tumore e cosa significa questo per le opzioni di trattamento e la prognosi?
• Quali sono le dimensioni del tumore e la profondità di invasione?
• Nel mio campione era presente un'invasione linfovascolare?
• Era presente un'invasione perineurale?
• I margini chirurgici erano liberi da cellule tumorali? Il tumore è stato rimosso completamente?
• Sono stati coinvolti dei linfonodi? In caso affermativo, quanti e di che dimensioni erano le lesioni?
• Il tumore si è esteso al parametrio, alla vagina o ad altre strutture vicine?
• Qual era il grado istologico del mio tumore?
• È stato eseguito il test PD-L1? E qual è stato il risultato del CPS? Questo influisce sulle mie opzioni di trattamento?
• È stato eseguito il test di riparazione del mismatch (MMR)? Se il mio tumore presenta una carenza di MMR, dovrei essere indirizzato a una consulenza genetica per valutare la presenza della sindrome di Lynch?
• Considerato lo stadio e le caratteristiche del mio tumore, è possibile preservare la fertilità?
• Quali esami e visite di controllo saranno necessari e con quale frequenza?
• Esistono studi clinici disponibili per il mio stadio e il mio profilo tumorale?