Carcinoma squamocellulare dell'esofago: interpretare il referto istologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
Luglio 29, 2026

Il carcinoma a cellule squamose dell'esofago è un tipo di tumore che ha origine nelle cellule squamose , le cellule piatte e sovrapposte che rivestono la parete interna dell'esofago. L'esofago è il tubo muscolare che trasporta cibo e liquidi dalla bocca allo stomaco. Queste cellule squamose formano un sottile strato protettivo chiamato epitelio , che protegge la parete dell'esofago dalle irritazioni durante la deglutizione. Nel carcinoma a cellule squamose, queste cellule crescono in modo incontrollato e formano un tumore che può infiltrarsi negli strati più profondi della parete esofagea e diffondersi ad altre parti del corpo.

Il carcinoma a cellule squamose è uno dei due principali tipi di tumore esofageo, insieme all'adenocarcinoma dell'esofago . A livello mondiale, è di gran lunga il più comune dei due, rappresentando la grande maggioranza dei tumori esofagei, sebbene in Nord America, Europa e Australia l'adenocarcinoma venga ora diagnosticato con maggiore frequenza. Il carcinoma a cellule squamose si sviluppa più spesso nella parte superiore o media dell'esofago, mentre l'adenocarcinoma in genere si sviluppa nella parte inferiore, vicino allo stomaco.

Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico, il significato di ciascun termine e la sua importanza per la tua cura.

Quali sono le cause del carcinoma squamocellulare dell'esofago?

Il carcinoma a cellule squamose dell'esofago si sviluppa dopo anni di lesioni o irritazioni al rivestimento squamoso dell'esofago. Le due cause principali sono il consumo di tabacco e l'eccessivo consumo di alcol . Ciascuno di essi aumenta il rischio di per sé, e quando sono combinati, il rischio aumenta di molto rispetto a quanto farebbe ciascuno singolarmente, perché l'alcol rende il rivestimento più permeabile alle sostanze chimiche cancerogene presenti nel fumo di tabacco.

Altri fattori che aumentano il rischio includono l'abitudine di bere bevande molto calde per molti anni, una dieta povera di frutta e verdura, una scarsa igiene orale, l'esposizione al fumo derivante dalla cottura o dal riscaldamento domestico, l'acalasia (una condizione in cui l'esofago non si svuota correttamente, quindi il suo contenuto si accumula contro la parete), cicatrici dovute all'ingestione di sostanze caustiche come la soda caustica e precedenti trattamenti radioterapici al torace o al collo. Le persone che hanno avuto un carcinoma a cellule squamose della bocca, della gola o della laringe hanno un rischio maggiore di svilupparne uno anche nell'esofago, poiché le stesse esposizioni interessano l'intera mucosa delle vie aeree superiori e del tratto digerente. Un piccolo numero di casi è collegato a una condizione ereditaria chiamata tilosi, in cui l'ispessimento della pelle dei palmi delle mani e delle piante dei piedi è accompagnato da un rischio sostanzialmente aumentato di carcinoma a cellule squamose dell'esofago nel corso della vita.

Il papillomavirus umano (HPV) è stato studiato come possibile fattore scatenante in alcune parti del mondo, ma le prove rimangono contrastanti e, a differenza dei tumori della gola e della cervice uterina, l'HPV non è una causa accertata di carcinoma squamocellulare dell'esofago. L'incidenza di questo tumore è molto più elevata in alcune zone dell'Africa orientale e dell'Asia centrale e orientale rispetto ai paesi occidentali, a causa delle differenze regionali in termini di dieta, esposizione a fattori ambientali e consumo di tabacco e alcol.

Il carcinoma a cellule squamose è solitamente preceduto da una lesione precancerosa chiamata displasia squamosa, in cui cellule squamose anomale sostituiscono parte del rivestimento normale senza ancora infiltrarsi negli strati più profondi. Quando le cellule anomale sostituiscono l'intero spessore del rivestimento, la lesione viene definita carcinoma a cellule squamose in situ , noto anche come displasia squamosa di alto grado. Se questa lesione è presente in prossimità del tumore, verrà descritta nel referto istologico.

Quali sono i sintomi del carcinoma squamocellulare dell'esofago?

Molte persone affette da carcinoma squamocellulare dell'esofago non si accorgono di nulla finché il tumore non raggiunge dimensioni tali da restringere l'esofago. Il sintomo più comune è la difficoltà a deglutire, detta disfagia, che di solito inizia con cibi solidi come pane o carne e si estende gradualmente a cibi più morbidi e liquidi.

Altri sintomi includono dolore alla deglutizione, fastidio al petto o tra le scapole e perdita di peso inspiegabile, comune quando mangiare diventa difficile o doloroso. Poiché il carcinoma a cellule squamose spesso si sviluppa nella parte superiore o media dell'esofago, può colpire le strutture vicine: la pressione sul nervo che controlla la laringe può causare raucedine e un tumore a contatto con la trachea può provocare tosse persistente o tosse durante la deglutizione. Un sanguinamento lento dalla superficie del tumore può portare ad anemia , una bassa conta dei globuli rossi che può causare stanchezza e mancanza di respiro.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di carcinoma squamocellulare dell'esofago viene formulata solo dopo che un patologo ha esaminato al microscopio un campione di tessuto esofageo . Il prelievo viene effettuato durante un'endoscopia digestiva superiore, detta anche gastroscopia, in cui un sottile tubo flessibile con una telecamera viene introdotto attraverso la bocca per ispezionare la mucosa esofagea e prelevare piccoli campioni di tessuto chiamati biopsie . Poiché i carcinomi squamocellulari in fase iniziale possono essere piatti e difficili da individuare, a volte si utilizza un colorante chiamato soluzione di Lugol o una particolare impostazione della luce per evidenziare le aree anomale. I tumori in fase molto precoce possono invece essere rimossi in un unico pezzo mediante resezione endoscopica, che non solo tratta la lesione, ma mostra anche quanto in profondità si è estesa.

Al microscopio, il carcinoma a cellule squamose appare come un agglomerato di cellule squamose anomale che crescono verso il basso, dallo strato superficiale a quello più profondo della parete esofagea, solitamente in gruppi arrotondati chiamati nidi o in ampie lamine. In molti tumori, le cellule producono cheratina, la proteina resistente normalmente presente nella pelle e nelle unghie, un processo chiamato cheratinizzazione , che può formare strutture arrotondate note come perle di cheratina. Le cellule possono anche presentare ponti intercellulari , sottili connessioni visibili tra cellule squamose adiacenti. Le perle di cheratina e i ponti intercellulari sono caratteristiche distintive della differenziazione squamosa e contribuiscono a confermare la diagnosi. Nei tumori le cui cellule si sono discostate maggiormente dalla norma, queste caratteristiche possono essere scarse o assenti.

Quando le cellule tumorali appaiono molto anomale o la diagnosi non è immediata con una piccola biopsia, il patologo può ricorrere all'immunoistochimica , un test che utilizza anticorpi per rilevare proteine specifiche all'interno delle cellule. Il carcinoma a cellule squamose dell'esofago in genere mostra p40 , p63 e citocheratina 5/6 , che si trovano nelle cellule squamose, ed è solitamente negativo per CK7 e CDX2, marcatori dei tumori che formano ghiandole. Questo quadro permette di distinguere il carcinoma a cellule squamose dall'adenocarcinoma e da altri tipi di tumore che possono insorgere in questa sede. Queste colorazioni identificano la natura del tumore; sono diverse dai test dei biomarcatori descritti in seguito, che guidano la scelta della terapia farmacologica.

Una volta confermata la diagnosi di cancro, le tecniche di imaging determinano la sua estensione prima di pianificare il trattamento. Queste includono solitamente una TAC del torace e dell'addome, una PET e un'ecografia endoscopica, che utilizza ultrasuoni dall'interno dell'esofago per stimare la profondità e visualizzare i linfonodi vicini. Per i tumori dell'esofago superiore o medio, può essere eseguita una broncoscopia per verificare se il tumore ha raggiunto le vie aeree, e spesso si effettua un esame della bocca, della gola e della laringe poiché talvolta in queste sedi si riscontra un secondo carcinoma squamoso.

Sottotipi istologici

La maggior parte dei carcinomi a cellule squamose dell'esofago viene descritta semplicemente come carcinoma a cellule squamose convenzionale. Un piccolo numero di essi viene riconosciuto come sottotipo distinto in base all'aspetto del tumore al microscopio. Se il referto riporta una delle seguenti diciture, ecco cosa significa:

Carcinoma squamocellulare verrucoso — Una forma rara a crescita lenta. Il termine "verrucoso" significa verrucoso, e questi tumori si presentano come escrescenze spesse, rilevate e simili a cavolfiori. Al microscopio, le cellule appaiono straordinariamente simili a quelle normali, il che può rendere difficile la diagnosi su una piccola biopsia. Questo sottotipo tende a crescere localmente e raramente si diffonde ad organi distanti, sebbene possa raggiungere dimensioni considerevoli e causare gravi ostruzioni se non trattato.
Cellula fusiforme (sarcomatoide) carcinoma spinocellulare - Questo sottotipo contiene sia cellule cancerose squamose riconoscibili che cellule allungate cellule fusiformi che assomigliano a quelle osservate nei tumori del tessuto connettivo. A causa di questo aspetto insolito, di solito è necessario l'esame immunoistochimico per confermare che si tratti di un carcinoma. Questi tumori spesso crescono come una massa polipoide che si protende nell'esofago, il che significa che possono causare sintomi di deglutizione anche quando sono ancora relativamente superficiali.
Carcinoma squamocellulare basaloide — In questo sottotipo, le cellule cancerose sono piccole e scure e assomigliano alle cellule basali dello strato più profondo del rivestimento normale. Crescono in lamine solide e spesso contengono aree di tessuto morto chiamate necrosiQuesto sottotipo tende a crescere rapidamente e viene spesso diagnosticato in uno stadio più avanzato. Sono spesso necessari ulteriori esami per distinguerlo da altri tumori di alto grado.

Tra le possibilità più rare si annoverano il carcinoma adenosquamoso , che contiene sia cellule squamose che ghiandolari, e il carcinoma simil-linfoepiteliale, in cui le cellule tumorali sono circondate da densi strati di cellule immunitarie. Ognuno di questi è comunque una forma di carcinoma a cellule squamose o un carcinoma strettamente correlato, e l'identificazione del sottotipo fornisce ulteriori informazioni sul probabile comportamento del tumore.

Grado istologico

Il grado istologico descrive quanto le cellule tumorali di un carcinoma squamocellulare dell'esofago assomiglino alle normali cellule squamose. Il patologo assegna il grado in base al grado di differenziazione squamosa ancora presente nel tumore, inclusa la produzione di cheratina e i ponti intercellulari.

Grado 1 (ben differenziato) - Le cellule cancerose assomigliano molto alle normali cellule squamose e di solito producono cheratina in abbondanza. Questi tumori tendono a crescere più lentamente e hanno meno probabilità di metastatizzare.
Classe seconda (moderatamente differenziata) — Le cellule appaiono più anomale e meno organizzate, ma le caratteristiche squamose come la cheratina e i ponti intercellulari sono ancora riconoscibili.
Grado 3 (poco differenziato) - Le cellule appaiono nettamente diverse dalle normali cellule squamose e crescono in modo disorganizzato, con poca o nessuna cheratina. Questi tumori tendono a crescere più rapidamente e sono più spesso associati alla diffusione ai linfonodi.
GX — Non è stato possibile valutare il grado, solitamente perché il campione era troppo piccolo o troppo alterato da trattamenti precedenti.

I gradi 1 e 2 sono spesso raggruppati insieme come basso grado, mentre il grado 3 come alto grado. Alcuni sottotipi hanno un grado per definizione: il carcinoma verrucoso è considerato ben differenziato, mentre i carcinomi basaloidi e a cellule fusiformi sono trattati come di alto grado. Per i carcinomi squamocellulari in fase iniziale che non si sono diffusi ai linfonodi, il grado viene utilizzato anche per assegnare lo stadio finale, quindi la stessa profondità di invasione può produrre uno stadio diverso a seconda del grado. La classificazione di una piccola biopsia può essere difficile e talvolta il grado viene rivisto dopo l'esame del campione chirurgico completo.

Profondità di invasione

La profondità di invasione descrive quanto un carcinoma a cellule squamose si è esteso nella parete dell'esofago ed è uno dei dati più importanti del referto. La parete esofagea è costituita da strati:

Mucosa - Il rivestimento più interno, dove inizia il carcinoma a cellule squamose. Contiene l'epitelio di superficie, il lamina propria (uno strato di supporto sottile) e la muscularis mucosae (una sottile banda muscolare alla sua base).
Sottomucosa — Uno strato di supporto situato sotto la mucosa che sostiene i vasi sanguigni più grandi e i canali linfatici.
Muscularis propria — Lo spesso strato muscolare che si contrae per spingere il cibo verso lo stomaco.
Avventizia — Il tessuto connettivo più esterno che ancora l'esofago all'interno del torace.

A differenza della maggior parte del tratto digerente, l'esofago non possiede sierosa, la membrana esterna liscia che altrove funge da barriera. Questo è uno dei motivi per cui i tumori esofagei possono infiltrarsi nelle strutture vicine, come la trachea, l'aorta o il rivestimento che riveste il cuore. Lo strato più profondo raggiunto dal tumore determina lo stadio patologico (pT), descritto di seguito.

Quando un tumore in fase molto precoce viene rimosso endoscopicamente, il referto spesso descrive la profondità in modo più dettagliato: all'interno dell'epitelio di superficie o della lamina propria (m1 e m2), raggiungendo la muscularis mucosae (m3) o estendendosi al terzo superiore, medio o inferiore della sottomucosa (sm1, sm2 e sm3). Questo dettaglio è importante perché il rischio di metastasi ai linfonodi aumenta bruscamente una volta che un carcinoma a cellule squamose raggiunge la muscularis mucosae e aumenta ulteriormente con ogni passaggio nella sottomucosa. I carcinomi a cellule squamose presentano un rischio di metastasi linfonodali più elevato alla stessa profondità rispetto agli adenocarcinomi, motivo per cui la soglia per il trattamento endoscopico esclusivo di un tumore squamoso è più stringente.

Invasione linfovascolare

L'invasione linfovascolare significa che le cellule tumorali del carcinoma a cellule squamose sono state osservate all'interno di un piccolo vaso sanguigno o di un canale linfatico all'interno o intorno alla parete esofagea. Viene riportata come presente o assente.

Questi canali trasportano fluidi e cellule lontano dall'esofago, pertanto le cellule tumorali al loro interno possono migrare verso i linfonodi vicini o, attraverso il flusso sanguigno, verso organi distanti. L'invasione linfovascolare è uno dei più forti predittori di coinvolgimento linfonodale. La sua presenza può influenzare la decisione di considerare la chemioterapia o la radioterapia in aggiunta all'intervento chirurgico e, in caso di tumore in fase molto precoce, di solito spinge ad abbandonare l'opzione del solo trattamento endoscopico.

Invasione perineurale

L'invasione perineurale significa che le cellule tumorali sono state osservate circondare un nervo o penetrarvi all'interno. I nervi attraversano il tessuto della parete esofagea e le cellule tumorali che li raggiungono possono utilizzarli come via di accesso per estendersi oltre la massa tumorale principale. Il referto indicherà se l'invasione perineurale è presente o assente.

L'invasione perineurale è associata a un rischio maggiore di recidiva del tumore in prossimità della sede originaria e a una prognosi complessivamente peggiore. Si tratta di uno dei diversi fattori che l'équipe medica valuta nel decidere se sia opportuno considerare un trattamento aggiuntivo alla chirurgia.

Effetto del trattamento

La maggior parte delle persone affette da carcinoma squamocellulare dell'esofago in stadio avanzato riceve una chemioterapia combinata con la radioterapia prima dell'intervento chirurgico. Questa terapia, chiamata chemioradioterapia neoadiuvante, ha lo scopo di ridurre le dimensioni del tumore, trattare le cellule cancerose che potrebbero essersi già diffuse e aumentare le probabilità di una rimozione completa tramite intervento chirurgico. Dopo l'asportazione dell'esofago, l'anatomopatologo valuta la quantità di cellule tumorali ancora vitali e assegna un punteggio di risposta al trattamento, utilizzando il più delle volte la scala di Ryan modificata.

Punteggio 0 (risposta completa) — Nell'esame istologico non sono presenti cellule tumorali vitali. Questo è il risultato più favorevole ed è associato alle migliori prospettive a lungo termine.
Punteggio 1 (risposta quasi completa) — Rimangono solo singole cellule cancerose o rari piccoli gruppi.
Punteggio 2 (risposta parziale) — È presente del tumore residuo, ma vi sono prove evidenti che il trattamento ne ha ridotto le dimensioni, come ad esempio la presenza di cicatrici nella zona in cui si trovava il tumore.
Punteggio 3 (risposta scarsa o assente) — Il tumore è ancora esteso e non vi sono prove significative di risposta al trattamento.

Il carcinoma a cellule squamose risponde alla chemio-radioterapia meglio dell'adenocarcinoma. Nell'ampio studio che ha stabilito questo approccio, circa la metà dei pazienti con carcinoma a cellule squamose non presentava cellule tumorali vitali residue nel campione chirurgico, rispetto a circa un quarto di quelli con adenocarcinoma. Poiché il trattamento può lasciare cellule tumorali residue sparse, l'anatomopatologo esamina l'intera area in cui si trovava il tumore, detta letto tumorale, e spesso preleva ulteriori sezioni di tessuto prima di concludere che non ne rimangono. Quando il campione viene rimosso dopo la terapia neoadiuvante, lo stadio sul referto è indicato con una "y" davanti, come ypT e ypN.

Margini chirurgici

Il margine è il bordo di taglio del tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico per il carcinoma a cellule squamose dell'esofago. L'anatomopatologo inchiostra questi bordi e li esamina al microscopio per determinare se le cellule tumorali hanno raggiunto la superficie di taglio. Diversi margini vengono esaminati e refertati separatamente:

Prossimale margine — L'estremità superiore del tratto di esofago asportato, quella più vicina alla bocca, viene esaminata attentamente perché la displasia squamosa può estendersi oltre il tumore visibile.
Distal margine — L'estremità inferiore tagliata, quella più vicina allo stomaco.
Margine radiale (circonferenziale) — La superficie esterna di tessuto molle che circonda l'esofago. Questo è il margine più frequentemente interessato da tumori che si sono sviluppati in profondità attraverso la parete ed è quello più strettamente correlato alla recidiva del tumore nella sede dell'intervento chirurgico.

I risultati sono riportati come segue:

Margine negativo (libero o non coinvolto) — Nessuna cellula cancerosa raggiunge il bordo inchiostrato. Il referto di solito riporta anche la distanza in millimetri tra il tumore e il margine più vicino.
Margine positivo (coinvolto) — Le cellule tumorali sono presenti sul bordo inchiostrato, il che significa che il cancro potrebbe essere ancora presente nell'organismo. Questo è uno dei fattori che l'équipe valuta quando considera la necessità di ulteriori trattamenti dopo l'intervento chirurgico.

A livello internazionale si utilizzano due diverse convenzioni per definire positivo il margine radiale. Alcuni laboratori richiedono che il tumore tocchi la superficie inchiostrata, mentre altri considerano positivo il margine quando il tumore si trova entro 1 mm da essa. Il referto indicherà quale convenzione è stata utilizzata e la distanza in millimetri, in modo che il risultato possa essere interpretato in entrambi i modi.

Linfonodi

I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario presenti in tutto il corpo, compresi quelli lungo l'esofago, nel collo e nella parte superiore dell'addome. Le cellule tumorali che penetrano nei vasi linfatici possono rimanervi intrappolate e la presenza di cellule tumorali in un linfonodo rappresenta una forma di metastasi . Durante l'intervento chirurgico per il carcinoma a cellule squamose dell'esofago, il chirurgo rimuove i linfonodi circostanti affinché l'anatomopatologo possa esaminarli.

Il referto indicherà quanti linfonodi sono stati esaminati e quanti di questi contenevano cellule tumorali. Un linfonodo viene definito positivo se contiene cellule tumorali e negativo in caso contrario. Esaminare un numero adeguato di linfonodi è fondamentale per una stadiazione accurata, e le attuali linee guida suggeriscono di esaminare almeno 15 linfonodi quando l'intervento chirurgico viene eseguito senza precedente chemioterapia o radioterapia. Spesso, dopo la chemio-radioterapia, si recuperano meno linfonodi, poiché il trattamento ne riduce le dimensioni.

Il carcinoma a cellule squamose dell'esofago superiore e medio può diffondersi ai linfonodi in un'ampia area, compreso il collo, il torace e la parte superiore dell'addome; pertanto, i linfonodi indicati nel referto potrebbero provenire da diverse regioni. In presenza di tumore, il referto potrebbe anche descrivere un'estensione extranodale , ovvero la presenza di cellule tumorali che hanno perforato la capsula esterna di un linfonodo e si sono infiltrate nel tessuto adiposo circostante, e depositi tumorali , ovvero accumuli separati di cellule tumorali nel tessuto circostante senza un linfonodo riconoscibile. Entrambe le condizioni sono associate a una prognosi peggiore. Il numero di linfonodi positivi determina lo stadio linfonodale (pN) ed è uno dei più importanti fattori predittivi della prognosi.

Biomarcatori e test molecolari

I biomarcatori sono proteine o alterazioni genetiche misurate nel tessuto tumorale che predicono la probabilità che un carcinoma a cellule squamose dell'esofago risponda a un determinato farmaco. L'analisi dei biomarcatori è particolarmente importante quando il tumore è in fase avanzata, recidivante o metastatica, poiché i risultati determinano quali farmaci possono essere somministrati. Nel caso di un tumore piccolo e in fase iniziale, rimosso chirurgicamente e curato con successo, alcuni o tutti questi test potrebbero non essere necessari.

I biomarcatori analizzati nel carcinoma a cellule squamose non sono gli stessi utilizzati nell'adenocarcinoma dell'esofago. HER2 e claudina 18.2, che guidano il trattamento dell'adenocarcinoma, non sono rilevanti in questo caso, pertanto la loro assenza dal referto è prevedibile e non costituisce una svista.

PD-L1

PD-L1 è una proteina che alcuni tumori espongono sulla loro superficie per disattivare le cellule immunitarie che altrimenti li attaccherebbero. I farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint immunitari, tra cui pembrolizumab e nivolumab, bloccano questo segnale. Il PD-L1 viene misurato mediante immunoistochimica . Nel carcinoma a cellule squamose dell'esofago, vengono utilizzati due diversi sistemi di punteggio e il referto potrebbe riportarne uno o entrambi:

Punteggio di proporzione del tumore (TPS) — Percentuale di cellule tumorali che mostrano PD-L1. Un risultato pari o superiore all'1% è la soglia utilizzata per il trattamento del carcinoma squamocellulare avanzato con nivolumab, sia che il nivolumab venga combinato con la chemioterapia o con ipilimumab. Circa la metà dei carcinomi squamocellulari avanzati raggiunge questa soglia.
Punteggio positivo combinato (CPS) — Conta sia le cellule tumorali che le cellule immunitarie circostanti che mostrano PD-L1 ogni 100 cellule tumorali. Un CPS pari o superiore a 10 è la soglia più spesso applicata al pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia nel carcinoma a cellule squamose.
PD-L1 negativo — Il tumore si trova al di sotto della soglia rilevante. Dal 2025, le approvazioni per pembrolizumab e nivolumab nel carcinoma esofageo escludono i tumori PD-L1-negativi, poiché gli studi non hanno dimostrato alcun beneficio aggiuntivo significativo in questo gruppo. Rimangono le opzioni di chemioterapia e sperimentazione clinica.

Poiché i due punteggi misurano aspetti diversi, un tumore può risultare positivo per uno e negativo per l'altro. Il punteggio da applicare dipende dal farmaco che si sta considerando. Il PD-L1 guida anche le decisioni post-operatorie: per le persone che hanno ricevuto chemioradioterapia prima dell'intervento chirurgico e presentano ancora cellule tumorali nel campione bioptico, il nivolumab adiuvante è un'opzione quando il tumore è PD-L1 positivo.

Riparazione degli errori di appaiamento (MMR) e instabilità dei microsatelliti (MSI)

Il sistema di riparazione degli errori di appaiamento (mismatch repair) è il meccanismo che una cellula utilizza per correggere gli errori di replicazione del proprio DNA. Quattro proteine svolgono la maggior parte di questo lavoro: MLH1 , PMS2 , MSH2 e MSH6. L'immunoistochimica viene utilizzata per verificare la presenza di ciascuna proteina nelle cellule tumorali.

Competenza MMR (pMMR) — Tutte e quattro le proteine sono presenti. Il referto potrebbe descriverle come mantenute, intatte, preservate o senza perdita di espressione nucleare. Il risultato molecolare equivalente è microsatellite stabile (MSS). Questo è il risultato normale ed è ciò che mostrano quasi tutti i carcinomi a cellule squamose dell'esofago.
Deficienza del sistema di riparazione del DNA (dMMR) — Una o più delle quattro proteine sono assenti, condizione descritta come perdita di espressione. Il risultato molecolare equivalente è un'elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-high).

La carenza del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair deficiency) è rara nel carcinoma a cellule squamose dell'esofago, ma quando viene riscontrata ha due implicazioni. In primo luogo, indica l'idoneità all'immunoterapia: il pembrolizumab è approvato per i tumori dMMR o MSI-high, indipendentemente dalla sede di origine del tumore. In secondo luogo, solleva la possibilità della sindrome di Lynch , una condizione ereditaria che aumenta il rischio di sviluppare tumori del colon-retto, dell'endometrio e di altri tipi, e che colpisce i familiari di primo grado. Quando le proteine interessate sono MLH1 e PMS2, di solito si esegue prima il test per la metilazione del promotore di MLH1 , poiché questa alterazione non ereditaria spiega la maggior parte dei casi. Se rimane possibile una causa ereditaria, viene offerto un consulto genetico.

Altri risultati sui test molecolari

Quando si esegue un test molecolare completo su un carcinoma a cellule squamose dell'esofago, il referto può elencare ulteriori alterazioni genetiche. La maggior parte di queste non modifica attualmente il trattamento di questo tumore, ma alcune aprono la strada a farmaci o studi clinici indipendenti dal tipo di tumore.

Mutazioni del gene TP53 — Si riscontra nella grande maggioranza dei carcinomi squamocellulari dell'esofago. Non esiste un farmaco che agisca specificamente su questa alterazione, e la sua presenza è quindi prevedibile piuttosto che sorprendente.
Carico mutazionale del tumore (TMB) — Un conteggio del numero di mutazioni presenti nel tumore. Un risultato elevato, generalmente definito come 10 o più mutazioni per megabase di DNA, indica l'idoneità al trattamento con pembrolizumab per diversi tipi di cancro.
NTRK fusioni geniche — Molto raro in questo tipo di tumore, ma un risultato positivo indica l'idoneità al trattamento con larotrectinib o entrectinib, farmaci approvati per i tumori con fusione NTRK, indipendentemente dalla loro sede di origine.
Modifiche a CDKN2A, NOTCH1, PIK3CA e CCND1 — Comune nel carcinoma a cellule squamose. Al momento, questi sono principalmente di interesse per gli studi clinici.

Non tutti i casi richiedono tutti questi test. Un referto che ne elenca solo alcuni non è incompleto; i test prescritti dipendono dallo stadio del tumore e dalle decisioni da prendere. Puoi trovare maggiori informazioni su questi e altri test nella nostra sezione Biomarcatori e test genetici.

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico descrive la profondità di crescita di un carcinoma a cellule squamose dell'esofago e la sua eventuale diffusione ad altri organi. Si basa sul sistema TNM dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), ottava edizione, che rimane l'edizione attualmente in uso per i tumori dell'esofago. La T indica la profondità di penetrazione del tumore nella parete esofagea, la N il numero di linfonodi vicini interessati dalla presenza di cellule tumorali e la M la diffusione ad organi distanti. La lettera p indica che lo stadio è stato determinato mediante esame microscopico del tessuto, mentre la M è solitamente determinata tramite diagnostica per immagini piuttosto che mediante esame istologico. Se prima dell'intervento chirurgico è stata somministrata chemioterapia o radioterapia, lo stadio viene indicato con una "y" davanti, come ypT e ypN.

Stadio del tumore (pT)

pTis — La displasia di alto grado, detta anche carcinoma in situ, si verifica quando le cellule anomale sostituiscono il rivestimento ma non hanno ancora iniziato a invadere i tessuti circostanti.
pT1a — Il tumore si è esteso alla lamina propria o alla muscularis mucosae, i sottili strati immediatamente sottostanti il rivestimento superficiale.
pT1b — Il tumore si è esteso alla sottomucosa.
pT2 — Il tumore si è esteso alla muscularis propria, il principale strato muscolare della parete esofagea.
pT3 — Il tumore si è esteso attraverso lo strato muscolare fino all'avventizia, il tessuto connettivo più esterno.
pT4a — Il tumore si è esteso a una struttura adiacente che di solito può ancora essere rimossa chirurgicamente, come la pleura che riveste il polmone, il pericardio che avvolge il cuore, la vena azygos, il diaframma o il peritoneo.
pT4b — Il tumore si è esteso a una struttura che generalmente non può essere rimossa, come l'aorta, un corpo vertebrale o le vie respiratorie.

Stadio nodale (pN)

pN0 — In nessuno dei linfonodi esaminati è stata riscontrata la presenza di cellule tumorali.
pN1 — Il tumore è stato riscontrato in uno o due linfonodi.
pN2 — Il tumore è stato riscontrato in un numero di linfonodi compreso tra tre e sei.
pN3 — Il tumore è stato riscontrato in sette o più linfonodi.
pNX — Non sono stati inviati linfonodi o non è stato possibile valutarli.

I risultati pT e pN vengono combinati in un gruppo di stadiazione generale da I a IV. Per il carcinoma a cellule squamose rimosso senza trattamento preliminare, due informazioni aggiuntive contribuiscono alla stadiazione per i tumori in fase iniziale e senza interessamento linfonodale: il grado istologico e la localizzazione del tumore lungo l'esofago, poiché i tumori della parte superiore e media dell'esofago sono raggruppati separatamente da quelli della parte inferiore. Questo utilizzo della localizzazione è specifico per il carcinoma a cellule squamose e non si applica all'adenocarcinoma. I campioni rimossi dopo chemio-radioterapia utilizzano una diversa classificazione degli stadi, motivo per cui lo stadio indicato prima del trattamento può differire da quello riportato nel referto finale.

Qual è la prognosi del carcinoma squamocellulare dell'esofago?

La prognosi del carcinoma a cellule squamose dell'esofago dipende soprattutto dallo stadio patologico, in particolare dalla profondità di penetrazione del tumore nella parete esofagea e dal numero di linfonodi interessati dalla malattia. Negli Stati Uniti, la sopravvivenza relativa a cinque anni per il carcinoma esofageo in generale è di circa il 49% quando il tumore è ancora confinato all'esofago, del 28% quando ha raggiunto i linfonodi o i tessuti circostanti e del 5% quando si è diffuso ad organi distanti, con una sopravvivenza complessiva di circa il 22% per tutti gli stadi. A parità di stadio, il carcinoma a cellule squamose tende ad avere una prognosi leggermente inferiore rispetto all'adenocarcinoma nelle casistiche nordamericane. Poiché questi dati si riferiscono a pazienti diagnosticati diversi anni fa, non riflettono ancora i regimi di immunoterapia attualmente in uso.

Gli esiti nelle fasi iniziali della malattia sono considerevolmente migliori. Un tumore confinato agli strati superficiali della mucosa, senza invasione linfovascolare, rimosso completamente mediante resezione endoscopica, è spesso curabile.

I seguenti riscontri nel referto istologico sono associati a esiti peggiori:

Invasione più profonda della parete esofagea — Gli esiti peggiorano a ogni passaggio, da pT1 a pT4.
Un numero maggiore di linfonodi positivi — Il fattore predittivo più importante dell'esito dopo la profondità di invasione.
Margine chirurgico positivo — In particolare il margine radiale, che è correlato alla recidiva del tumore nella sede chirurgica.
Invasione linfovascolare o perineurale — Entrambi aumentano il rischio di recidiva.
Tumore scarsamente differenziato (grado 3) — Associato a una crescita più rapida e a una maggiore probabilità di coinvolgimento dei linfonodi.
Sottotipo basaloide o a cellule fusiformi — Entrambi tendono a presentarsi in uno stadio più avanzato rispetto al carcinoma a cellule squamose convenzionale.
Scarsa risposta alla chemio-radioterapia — Un punteggio di risposta al trattamento pari a 2 o 3 indica una prognosi meno favorevole rispetto a un punteggio di 0 o 1.
Estensione extranodale o depositi tumorali — Entrambi i casi indicano una diffusione locale più estesa.

Anche due fattori che dipendono dal controllo della persona sono importanti. Continuare a fumare o bere in modo eccessivo dopo la diagnosi è associato a una prognosi peggiore e a una maggiore probabilità di sviluppare un secondo tumore distinto nell'esofago, nella bocca, nella gola o nella laringe, poiché le stesse esposizioni hanno interessato l'intera mucosa. Smettere di fumare o bere in modo eccessivo è una delle cose più utili che una persona possa fare dopo questa diagnosi, e il team di cura offre supporto in tal senso. Il team valuterà tutti questi aspetti, insieme all'età, allo stato di salute generale e alla risposta del tumore al trattamento, per illustrare cosa aspettarsi.

Cosa succede dopo questa diagnosi?

Una volta confermata la diagnosi di carcinoma a cellule squamose dell'esofago, il referto istologico viene esaminato, unitamente ai risultati delle indagini di imaging e dell'endoscopia, da un team multidisciplinare che in genere comprende gastroenterologia, chirurgia toracica, oncologia medica, radioterapia oncologica, radiologia, anatomia patologica e dietetica. I risultati del referto guidano il team nella scelta delle opzioni terapeutiche.

Nel caso di un tumore in fase molto precoce, confinato agli strati superficiali della mucosa, senza invasione linfovascolare e con margini di resezione profondi negativi, la sola rimozione endoscopica può essere sufficiente. Poiché il carcinoma a cellule squamose si diffonde ai linfonodi prima dell'adenocarcinoma, i criteri per il solo trattamento endoscopico sono più rigorosi e un tumore che raggiunge la muscularis mucosae o la sottomucosa solitamente induce a valutare un trattamento aggiuntivo.

Per i tumori che si sono estesi in profondità o hanno raggiunto i linfonodi, ma non si sono diffusi ad organi distanti, la chemioterapia combinata con la radioterapia prima dell'intervento chirurgico è l'approccio consolidato e rimane lo standard per il carcinoma a cellule squamose. Recenti evidenze a favore della sola chemioterapia prima e dopo l'intervento chirurgico si applicano all'adenocarcinoma e non hanno modificato la pratica clinica per il carcinoma a cellule squamose. Poiché il carcinoma a cellule squamose è più sensibile alle radiazioni, la chemio-radioterapia definitiva senza intervento chirurgico è un'opzione accettata e spesso preferita per i tumori localizzati nella parte superiore dell'esofago e del collo, dove l'intervento chirurgico risulterebbe particolarmente difficile. Quando la chemio-radioterapia è seguita da un intervento chirurgico e il tumore è ancora presente nel campione bioptico, si può prendere in considerazione la terapia adiuvante con nivolumab se il tumore è PD-L1 positivo.

Nel caso di tumori metastatici, il trattamento è guidato dal risultato dell'analisi PD-L1. Le opzioni terapeutiche includono la chemioterapia combinata con pembrolizumab o nivolumab, oppure la combinazione di nivolumab e ipilimumab senza chemioterapia. Un risultato dMMR o MSI-high, o un elevato carico mutazionale tumorale, aprono la strada a ulteriori opzioni di immunoterapia.

Le cure di supporto sono una parte importante della gestione di questo tumore, indipendentemente dal percorso terapeutico. Difficoltà di deglutizione e perdita di peso sono comuni, e di solito viene coinvolto un dietologo fin dalle prime fasi. Per mantenere l'esofago aperto, si può ricorrere a uno stent o ad altre procedure endoscopiche. Viene offerto supporto per smettere di fumare e di bere alcolici, sia perché migliora la tolleranza al trattamento sia perché riduce il rischio di un secondo tumore. Il follow-up prevede controlli clinici regolari, esami di imaging ed endoscopie, spesso con esame della bocca, della gola e della laringe, e un team di cure palliative è frequentemente coinvolto insieme al trattamento attivo per aiutare ad alleviare i sintomi.

Domande da porre al medico

Qual è lo stadio patologico del mio tumore (pT e pN) e cosa significa per me?
Quanto in profondità si era infiltrato il tumore nella parete dell'esofago?
In quale punto dell'esofago si trovava il mio tumore?
Il mio tumore è un carcinoma squamocellulare convenzionale o appartiene a un sottotipo specifico?
Qual era il grado istologico del mio tumore?
Quanti linfonodi sono stati esaminati e quanti contenevano cellule tumorali?
Tutti i margini chirurgici erano negativi, compreso il margine radiale, e quanto era vicino il tumore al bordo più vicino?
Era presente invasione linfovascolare o perineurale?
Se prima dell'intervento chirurgico mi fossi sottoposto a chemioterapia e radioterapia, qual è stato il mio punteggio di risposta al trattamento?
Qual è stato il mio risultato PD-L1 e il referto è stato TPS, CPS o entrambi?
I risultati dei miei biomarcatori mi rendono idoneo/a all'immunoterapia o alla partecipazione a una sperimentazione clinica?
Nel mio caso è consigliabile un intervento chirurgico, oppure una chemioterapia e radioterapia definitive rappresenterebbero un'alternativa ragionevole?
Dovrei sottopormi a un esame per escludere un secondo tumore alla bocca, alla gola o alla laringe?
Quali forme di aiuto sono disponibili per smettere di fumare e bere, e quanto cambierebbe la mia situazione?
Quali esami di approfondimento e diagnostica per immagini saranno necessari, e con quale frequenza?

Carcinoma squamocellulare dell'esofago: interpretare il referto istologico.