Carcinoma squamocellulare non cheratinizzante del rinofaringe: comprendere il referto patologico

Di Jason Wasserman MD PhD FRCPC
10 aprile 2026

Carcinoma squamocellulare non cheratinizzante è il tipo più comune di carcinoma nasofaringeo, un tumore che si sviluppa nel rinofaringe, la zona nella parte posteriore della cavità nasale sopra il palato molle. Il termine “non cheratinizzante" descrive l'aspetto delle cellule cancerose al microscopio: producono poca o nessuna cheratina (una proteina resistente che conferisce ad altri carcinomi squamocellulari il loro colore rosa) e appaiono invece blu-violacee, crescendo in lamine o ammassi compatti, spesso circondate da cellule immunitarie.

Questo modello microscopico è importante perché il carcinoma squamocellulare non cheratinizzante del rinofaringe è quasi sempre causato da Virus di Epstein-Barr (EBV)Il carcinoma nasofaringeo associato al virus di Epstein-Barr (EBV) risponde in modo notevole alla radioterapia e alla chemioterapia e presenta una prognosi significativamente più favorevole rispetto al carcinoma nasofaringeo cheratinizzante o ad altri tumori della testa e del collo. Comprendere di quale tipo di carcinoma nasofaringeo si soffre è quindi fondamentale.

Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico. Per una panoramica più ampia di tutti i tipi di carcinoma nasofaringeo, consulta il nostro articolo su carcinoma nasofaringeo.

Quali sono le cause del carcinoma squamocellulare non cheratinizzante del rinofaringe?

Praticamente tutti i carcinomi squamocellulari non cheratinizzanti del rinofaringe sono causati da un'infezione persistente con Virus di Epstein-Barr (EBV) — lo stesso virus responsabile della mononucleosi infettiva (la "malattia del bacio"). L'EBV infetta le cellule epiteliali del rinofaringe e, nel tempo, provoca alterazioni genetiche che consentono alle cellule di crescere in modo incontrollato. La maggior parte delle persone infette da EBV non sviluppa mai il cancro; tuttavia, altri fattori, tra cui alcune varianti genetiche (tipi HLA), l'origine geografica, una dieta ricca di alimenti conservati con sale e la storia familiare, influenzano il rischio individuale. Questo tumore è particolarmente diffuso nell'Asia orientale e sudorientale, nel Nord Africa e in alcune popolazioni indigene del Nord America.

Il carcinoma squamocellulare non cheratinizzante del rinofaringe non deve essere confuso con Carcinoma squamocellulare non cheratinizzante della cavità nasale e dei seni paranasaliche è una malattia diversa con cause diverse (spesso HPV anziché EBV) e un comportamento diverso. La sede anatomica — rinofaringe rispetto alla cavità nasale — è fondamentale per la diagnosi e il trattamento.

Quali sono i sintomi?

I sintomi dipendono dalle dimensioni del tumore e dalla sua eventuale diffusione. Alcune persone presentano pochi o nessun sintomo nelle fasi iniziali. I sintomi più comuni includono:

• Un nodulo indolore nel collo, che rappresenta un cancro diffuso a linfonodo — spesso il primo segno, e talvolta l'unico.
• Congestione nasale, solitamente da un solo lato.
• Epistassi o muco striato di sangue.
• Ronzio nelle orecchie o perdita dell'udito da un lato.
• Sensazione di orecchie tappate o infezioni ricorrenti dell'orecchio medio in un adulto.
• Mal di testa o dolore al viso.
• Visione doppia o altri disturbi oculari, qualora siano coinvolti i nervi cranici in prossimità della base del cranio.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi viene fatta dopo che un campione di tessuto è stato esaminato al microscopio da un patologoIl campione viene ottenuto tramite biopsia della rinofaringe durante la rinofaringoscopia, un esame in cui una telecamera flessibile viene inserita attraverso il naso per visualizzare la rinofaringe. Se un linfonodo del collo ingrossato è il primo segno di malattia, aspirazione con ago sottile (FNA) Si può procedere inizialmente con un'asportazione del linfonodo, seguita da una biopsia nasofaringea per confermare la sede del tumore primario.

Al microscopio, il patologo identifica il modello non cheratinizzante: grande, anomalo cellule squamose che crescono in lamine e ammassi senza formare cheratina, e spesso circondati da un denso infiltrato di linfociti (cellule immunitarie). Questa miscela di cellule cancerose e linfociti crea il modello talvolta chiamato linfoepitelioma — un nome che riflette la forte risposta immunitaria che caratterizza questo tumore. L'immunoistochimica conferma origine delle cellule epiteliali e CINGHIALE ibridazione in situ conferma l'associazione con l'EBV (vedi sotto). Una volta confermato il tumore, le tecniche di imaging – TC, risonanza magnetica e spesso PET-TC – determinano l'estensione del tumore, il coinvolgimento della base cranica e lo stato dei linfonodi.

Che cosa significa "non cheratinizzante" e perché è importante?

Nei tessuti normali, le cellule squamose maturano attraverso un processo chiamato cheratinizzazione: producono e si riempiono di cheratina, una proteina protettiva resistente. Se esaminate al microscopio, le cellule cheratinizzanti appaiono rosa e possono formare strutture rotonde chiamate perle di cheratina. Non cheratinizzante Le cellule saltano questo processo e appaiono di colore blu-violaceo, con nuclei grandi e citoplasma relativamente scarso.

Nel rinofaringe, il pattern non cheratinizzante è importante per due motivi. In primo luogo, indica all'anatomopatologo che il tumore ha avuto origine dalle cellule epiteliali specializzate che rivestono il rinofaringe, piuttosto che dalle cellule squamose superficiali. In secondo luogo, e aspetto più importante per i pazienti, il pattern non cheratinizzante nel rinofaringe è un forte indicatore di associazione con l'EBV (virus di Epstein-Barr) e i carcinomi rinofaringei associati all'EBV rispondono in modo significativamente migliore alla radioterapia e alla chemioterapia rispetto ai tipi cheratinizzanti (non associati all'EBV). Il test EBER conferma questa associazione.

Test per EBER e EBV

Confermare l'associazione con l'EBV è uno dei passaggi più importanti nella valutazione del carcinoma squamocellulare non cheratinizzante del rinofaringe. Il test standard è Ibridazione in situ (ISH) di EBER. CINGHIALE L'RNA piccolo codificato dal virus di Epstein-Barr (EBV) è una molecola prodotta in abbondanza dalle cellule infette da EBV. Il test ISH utilizza sonde marcate che si legano all'EBER all'interno delle cellule tumorali, rendendo visibili al microscopio le cellule infette.

• EBER positivo — L'RNA dell'EBV viene rilevato all'interno delle cellule tumorali. Praticamente tutti i carcinomi squamocellulari non cheratinizzanti del rinofaringe sono positivi all'EBER. Ciò conferma l'associazione con l'EBV, supporta la diagnosi e attiva un monitoraggio di follow-up specifico per l'EBV.
• EBER negativo — Nessun RNA di EBV rilevato. Un risultato EBER-negativo in un tumore del rinofaringe è insolito e può indurre a una rivalutazione della diagnosi o alla considerazione di un tipo di tumore alternativo.

L'immunoistochimica Viene inoltre eseguita per confermare che le cellule siano epiteliali (positive per la pancitocheratina e le cheratine ad alto peso molecolare come la CK5) e per escludere linfomi e altri tumori che possono apparire simili al microscopio.

Il carcinoma squamocellulare non cheratinizzante viene classificato in base al grado?

Il carcinoma squamocellulare non cheratinizzante del rinofaringe è non è stato assegnato un grado istologicoPoiché questi tumori presentano un aspetto uniforme non cheratinizzante e si comportano in modo coerente e prevedibile, la classificazione non fornisce informazioni aggiuntive utili. Il referto potrebbe indicare che la classificazione non è applicabile, oppure potrebbe semplicemente descrivere il tumore come non cheratinizzante senza assegnargli un grado. Questo è normale e previsto.

Estensione del tumore

L'estensione del tumore descrive quanto il cancro si è diffuso dalla sua sede originaria nel rinofaringe. Con la crescita del tumore, questo può estendersi allo spazio parafaringeo (tessuto adiacente alla gola), alla base cranica, al seno sfenoidale o alle vertebre cervicali. Nei casi avanzati, può raggiungere i nervi cranici, l'orbita (cavità oculare) o il compartimento intracranico (lo spazio che contiene il cervello). L'estensione a queste strutture critiche innalza lo stadio del tumore e influenza la progettazione del campo di irradiazione e la pianificazione del trattamento.

Invasione perineurale

Invasione perineurale Significa che le cellule tumorali stanno crescendo lungo o intorno a un nervo. Poiché i principali nervi cranici passano vicino al rinofaringe e alla base del cranio, la diffusione perineurale può estendere il tumore al cervello o causare disfunzioni nervose (come intorpidimento del viso o visione doppia). L'invasione perineurale è una caratteristica sfavorevole che può influenzare il campo di irradiazione utilizzato. Il referto indicherà se è presente o assente.

Invasione linfovascolare

Invasione linfovascolare Ciò significa che le cellule tumorali sono penetrate nei vasi linfatici o sanguigni in prossimità del tumore. Questi vasi costituiscono una via di diffusione ai linfonodi o ad organi distanti. Il referto indicherà se l'invasione linfovascolare è presente o assente.

Margini chirurgici

Poiché la chirurgia non è il trattamento iniziale standard per il carcinoma squamocellulare non cheratinizzante del rinofaringe, la radioterapia e la chemioterapia sono le terapie primarie. approcci. Margini vengono generalmente valutati solo quando si esegue un intervento chirurgico per malattia residua o ricorrente dopo la radioterapia. Quando vengono valutati:

• Margine negativo — Nessuna cellula cancerosa sul bordo di taglio. Si suggerisce l'asportazione chirurgica completa.
• Margine positivo — Le cellule cancerose si trovano sul bordo del taglio. Ciò suggerisce che potrebbe essere residuo del tumore; in genere si raccomanda un trattamento aggiuntivo.

Linfonodi

Diffondere a linfonodi Il coinvolgimento linfonodale del collo è molto comune nel carcinoma squamocellulare non cheratinizzante del rinofaringe: la maggior parte dei pazienti presenta un coinvolgimento linfonodale alla diagnosi e la malattia bilaterale del collo (linfonodi su entrambi i lati) è frequente. Il rinofaringe drena inizialmente nei linfonodi retrofaringei e nei linfonodi cervicali profondi superiori a livello II-V. dissezione del collo Può essere eseguita in caso di malattia linfonodale residua o ricorrente dopo il trattamento iniziale.

Il referto patologico includerà il numero totale di linfonodi esaminati, quanti contengono cancro, la dimensione del deposito più grande e se estensione extranodale è presente, il che significa che le cellule tumorali hanno perforato la capsula del linfonodo e si sono infiltrate nel tessuto circostante. Grazie alla biologia complessivamente favorevole della malattia associata all'EBV, il coinvolgimento bilaterale dei linfonodi non comporta la stessa prognosi sfavorevole nel carcinoma nasofaringeo non cheratinizzante come nella maggior parte degli altri tumori della testa e del collo.

PD-L1

PD-L1 è una proteina che alcune cellule tumorali producono per evitare l'attacco immunitario. I farmaci immunoterapici inibitori del checkpoint immunitario, tra cui il pembrolizumab (Keytruda), bloccano questo meccanismo. Il test PD-L1 viene in genere eseguito su pazienti con carcinoma nasofaringeo ricorrente o metastatico che vengono presi in considerazione per l'immunoterapia. I risultati sono riportati come un Punteggio positivo combinato (CPS)Un punteggio più alto è generalmente associato a una maggiore probabilità di trarre beneficio dall'immunoterapia.

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico utilizza il Sistema di stadiazione TNM dell'AJCC per il carcinoma del rinofaringe. Lo stadio T riflette quanto il tumore si è esteso alle strutture adiacenti; la stadiazione dei linfonodi riflette le dimensioni, la posizione e la bilateralità dei linfonodi coinvolti.

Stadio del tumore (pT)

• pT1 — Tumore confinato al rinofaringe, oppure con estensione all'orofaringe e/o alla cavità nasale, senza coinvolgimento parafaringeo.
• pT2 — Tumore con estensione nello spazio parafaringeo o nei tessuti molli adiacenti (muscoli pterigoideo mediale, pterigoideo laterale o prevertebrali).
• pT3 — Il tumore invade la base ossea del cranio, le vertebre cervicali, le strutture pterigoidee o i seni paranasali.
• pT4 — Tumore con estensione intracranica, coinvolgimento dei nervi cranici, dell'ipofaringe, dell'orbita, della ghiandola parotide o estesa infiltrazione dei tessuti molli oltre il muscolo pterigoideo laterale.

Stadio nodale (pN)

• pN0 — Non è stata riscontrata alcuna traccia di cellule tumorali nei linfonodi esaminati.
• pN1 — Linfonodi unilaterali di 60 mm o inferiori, linfonodi retrofaringei unilaterali o bilaterali, oppure linfonodi bilaterali al di sopra del margine caudale della cartilagine cricoide.
• pN2 — Linfonodi bilaterali di 60 mm o inferiori, situati al di sotto del margine caudale della cartilagine cricoide.
• pN3 — Qualsiasi linfonodo di dimensioni superiori a 60 mm o coinvolgimento della fossa sovraclaveare.

Qual è la prognosi?

La prognosi per il carcinoma squamocellulare non cheratinizzante del rinofaringe è significativamente migliore rispetto a quella del carcinoma cheratinizzante del rinofaringe e, a parità di stadio, migliore rispetto alla maggior parte degli altri tumori della testa e del collo. Questa biologia favorevole, determinata dall'associazione con l'EBV e dal ricco microambiente immunitario linfocitario di questi tumori, rende il carcinoma non cheratinizzante del rinofaringe uno dei tumori solidi più responsivi al trattamento in oncologia. I tassi di sopravvivenza a cinque anni per la malattia non metastatica sono in genere del 60-80% o superiori con i moderni protocolli di chemio-radioterapia, e la guarigione a lungo termine è raggiungibile anche nei pazienti con malattia localmente avanzata e coinvolgimento bilaterale dei linfonodi del collo.

Una parte importante del follow-up a lungo termine per i pazienti EBER-positivi è il monitoraggio di livelli plasmatici di DNA di EBVIl DNA del virus di Epstein-Barr (EBV) presente nelle cellule tumorali è rilevabile nel flusso sanguigno e livelli crescenti o persistentemente rilevabili dopo il trattamento possono segnalare una malattia residua o ricorrente, talvolta prima che sia visibile con le tecniche di imaging. Questo esame del sangue è parte integrante del monitoraggio standard dopo il completamento del trattamento.

I fattori associati a una prognosi meno favorevole in questa patologia includono l'invasione della base cranica (pT3-T4), depositi linfonodali estesi o bilaterali, estensione extranodale, invasione perineurale e metastasi a distanza. La diffusione a distanza, più comunemente a ossa, fegato o polmoni, rappresenta lo scenario clinico più complesso e viene gestita con chemioterapia sistemica e immunoterapia.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Dopo la diagnosi, il team medico, in genere composto da un chirurgo otorinolaringoiatra, un radioterapista oncologo, un oncologo medico e un patologo, esamina il referto istologico, le immagini diagnostiche e lo stato di salute generale per elaborare un piano di trattamento.

Per la maggior parte dei pazienti, il trattamento primario è radioterapia al rinofaringe e al collo, combinati con chemioterapia concomitante (in genere a base di platino). Il carcinoma non cheratinizzante associato all'EBV è altamente radiosensibile, motivo per cui questo approccio è così efficace e la chirurgia è raramente necessaria inizialmente. Per la malattia in stadio avanzato, può essere raccomandata la chemioterapia di induzione prima della radioterapia. La chirurgia può essere presa in considerazione per la malattia residua o ricorrente nel rinofaringe o nel collo dopo la radioterapia.

In caso di malattia recidivante o metastatica, le opzioni terapeutiche includono la chemioterapia a base di platino, l'immunoterapia (per i tumori PD-L1-positivi) e la partecipazione a studi clinici. Dopo il trattamento, è prassi standard sottoporsi a regolari controlli con diagnostica per immagini, nasofaringoscopia e monitoraggio del DNA del virus di Epstein-Barr (EBV) nel plasma. La gestione degli effetti a lungo termine delle radiazioni, tra cui secchezza delle fauci, difficoltà di deglutizione, alterazioni dell'udito e problemi dentali, è una parte importante dell'assistenza continua.

Domande da porre al medico

• È confermato che il mio tumore è di tipo non cheratinizzante? È stato eseguito il test EBER per confermare l'associazione con l'EBV?
• Qual è lo stadio patologico, sia del tumore (pT) che dei linfonodi (pN)?
• Il tumore si estendeva alla base del cranio, ai nervi cranici o ad altre strutture adiacenti?
• I linfonodi erano coinvolti e, in tal caso, da quale lato del collo? Era presente un'estensione extranodale?
• È stata riscontrata un'invasione perineurale o un'invasione linfovascolare?
• Se è stato eseguito un intervento chirurgico, i margini erano negativi?
• Ho effettuato il test PD-L1 e potrei beneficiare dell'immunoterapia?
• Verranno monitorati i miei livelli di DNA del virus di Epstein-Barr (EBV) nel plasma? E in che modo questo influirà sul mio follow-up?
• Quale trattamento è raccomandato: radioterapia, chemioradioterapia, chemioterapia di induzione?
• Come verranno gestiti gli effetti collaterali quali secchezza delle fauci, alterazioni dell'udito e difficoltà di deglutizione?
• Sono disponibili studi clinici per il mio stadio di carcinoma nasofaringeo?
• Con quale frequenza dovrò sottopormi a esami di imaging di controllo, nasofaringoscopia e analisi del sangue per la ricerca del virus di Epstein-Barr?