Polipose adenomatosa familiar (APC) e polipose associada ao gene MUTYH

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A polipose adenomatosa familiar e a polipose associada ao gene MUTYH são doenças hereditárias que causam o desenvolvimento de um grande número de lesões pré-cancerosas, chamadas adenomas , no cólon e no reto. Se não tratadas, algumas dessas lesões podem se tornar cancerosas. A polipose adenomatosa familiar, geralmente abreviada para PAF, é causada por uma alteração no gene APC . A polipose associada ao gene MUTYH, abreviada para MAP, é causada por alterações no gene MUTYH.

As duas condições são abordadas em conjunto porque produzem um quadro semelhante no cólon e, muitas vezes, só são diferenciadas por testes genéticos. Elas diferem em um aspecto fundamental: são herdadas de maneiras diferentes . A PAF (Polipose Adenomatosa Familiar) requer uma única cópia alterada do gene APC , sendo transmitida diretamente de um dos pais afetados para metade de seus filhos. A MAP (Polipose Adenomatosa Múltipla) requer uma cópia alterada do gene MUTYH de ambos os pais, o que significa que pode surgir em uma família sem nenhum histórico prévio. Essa diferença altera o significado do resultado para os familiares e será explicada em detalhes a seguir.

Essas condições diferem da maioria das síndromes de câncer hereditário de uma maneira que impacta diretamente seu manejo. Nesses casos, o câncer não surge de forma imprevisível a partir de tecido aparentemente normal. Ele se origina de adenomas que podem ser visualizados, contados e removidos. Isso faz com que essas condições estejam entre os riscos de câncer hereditário mais preveníveis, e é por isso que o acompanhamento e o momento ideal para a cirurgia são os principais pontos de discussão.

Este artigo destina-se tanto a pessoas diagnosticadas com polipose ou um cancro relacionado, como a pessoas portadoras de uma alteração genética sem terem tido cancro, incluindo jovens identificados através de testes familiares.

Qual a função dos genes APC e MUTYH?

O APC é um gene supressor de tumor que restringe o crescimento das células que revestem o cólon. Quando ele para de funcionar em uma célula, essa célula começa a se multiplicar sem o freio usual, formando um adenoma. Este é o primeiro passo no desenvolvimento da maioria dos cânceres colorretais, incluindo aqueles sem causa hereditária. Uma pessoa com PAF nasce com uma cópia não funcional do APC em cada célula do cólon, portanto, esse primeiro passo já foi dado em todo o organismo. Consequentemente, os adenomas se formam em grande número, em vez de um de cada vez.

A proteína MUTYH funciona de maneira diferente. Ela repara um tipo específico de dano ao DNA causado pelo oxigênio, uma das formas mais comuns de desgaste que uma célula sofre. Uma pessoa com duas cópias defeituosas do gene não consegue realizar esse reparo, então os erros se acumulam continuamente. Esses erros afetam muitos genes, e um dos genes mais frequentemente atingidos é o APC . O resultado final se assemelha à PAF (Polipose Adenomatosa Familiar), por uma via diferente.

Compreender isso esclarece um ponto prático. Na PAF (Polipose Adenomatosa Familiar), a alteração genética está presente em todas as células desde o nascimento, e os pólipos começam cedo, frequentemente na adolescência. Na MAP (Polipose Adenomatosa Múltipla), os erros levam tempo para se acumular, então os pólipos e o câncer geralmente aparecem mais tarde, por volta da meia-idade.

Cânceres e outras descobertas associadas a essas condições

O câncer colorretal

Na PAF clássica , centenas a milhares de adenomas se desenvolvem no cólon e no reto, geralmente a partir da adolescência. A maioria são adenomas tubulares , embora adenomas tubulovilosos e vilosos também ocorram, sendo que os maiores apresentam maior risco. Sem tratamento, o câncer colorretal é praticamente inevitável, com uma idade média de diagnóstico em torno de 39 anos. O câncer frequentemente começa dentro de um dos adenomas, e não no revestimento plano do cólon. Essa quase certeza é o motivo pelo qual a remoção preventiva do cólon é o procedimento padrão, e não opcional.

Na PAF atenuada , uma forma mais branda causada por alterações em partes específicas do gene APC , o número de adenomas é muito menor, geralmente em torno de 30, eles tendem a se localizar mais acima no cólon e o câncer surge mais tarde. O risco ao longo da vida de desenvolver câncer colorretal é de cerca de 70% , ainda muito acima da taxa da população geral, que é de cerca de 4%, e o tratamento é correspondentemente menos intensivo.

Na síndrome de adenoma multiforme (MAP) , a maioria das pessoas desenvolve entre 10 e algumas centenas de adenomas, com uma idade média ao diagnóstico em torno de 45 anos. O risco de câncer colorretal ao longo da vida, sem vigilância ativa, é alto, com estimativas variando de cerca de 43% a mais de 80% aos 60 anos. Uma minoria significativa de pessoas com MAP desenvolve câncer colorretal com poucos ou nenhum pólipo, o que é um dos motivos pelos quais o diagnóstico às vezes passa despercebido.

Câncer do duodeno e estômago

Como a cirurgia preventiva do cólon praticamente eliminou o câncer colorretal como causa de morte na PAF (Polipose Adenomatosa Familiar), o câncer do duodeno, a primeira parte do intestino delgado, tornou-se a principal causa de morte relacionada ao câncer nessa condição. Os adenomas duodenais se desenvolvem na maioria das pessoas com PAF ao longo do tempo, e o risco vitalício de câncer do intestino delgado nesse local varia de 3% a 12% , em comparação com bem menos de 1% na população em geral. Os adenomas ao redor da ampola , onde o ducto biliar entra no intestino, apresentam o maior risco, e o câncer que surge ali é chamado de adenocarcinoma ampular.

Pólipos estomacais não cancerosos, chamados pólipos das glândulas fúndicas , são muito comuns na PAF e geralmente são inofensivos. O risco de câncer de estômago é baixo na maioria das populações. Pessoas com PAF também desenvolvem adenomas duodenais , em aproximadamente 17% a 25% dos casos, embora com menos frequência do que na PAF.

Tumores desmóides

Os tumores desmoides , também chamados de fibromatose desmoide, ocorrem em cerca de 10% a 15% das pessoas com PAF (Polipose Adenomatosa Familiar) e são uma das principais causas de complicações graves após cirurgia de cólon. São crescimentos de tecido fibroso que não se espalham para outras partes do corpo, mas crescem em estruturas adjacentes, mais frequentemente no abdômen. Eles costumam aparecer após cirurgias abdominais, um fator importante a ser considerado no planejamento do momento e do tipo de cirurgia de cólon. São incomuns na PAF.

Outros achados

Câncer de tireoide — Carcinoma papilífero da tireóide ocorre com mais frequência na PAF (Polipose Adenomatosa Familiar), particularmente em mulheres jovens, razão pela qual o exame anual da tireoide faz parte do tratamento. Um tipo incomum, carcinoma cribriforme-morular da tireoide, está tão intimamente ligada à PAF que um diagnóstico dela leva à realização de exames mesmo na ausência de outros achados.
Hepatoblastoma — Um tipo raro de câncer de fígado na primeira infância, que ocorre em menos de 2% das crianças com PAF (Polipose Adenomatosa Familiar), e a razão pela qual exames de sangue e ultrassom do fígado são oferecidos nos primeiros anos de vida em alguns centros.
Tumores cerebrais — Incomum, mas a combinação de polipose e tumor cerebral tem sido historicamente chamada de síndrome de Turcot.
Características não cancerosas — Crescimentos ósseos benignos chamados osteomas, dentes extras ou não irrompidos, cistos de pele, incluindo cistos epidermoidese uma mancha pigmentada inofensiva na parte posterior do olho. Essas manchas não são perigosas, mas às vezes levam ao diagnóstico, já que um dentista ou optometrista pode notá-las primeiro.

Como o risco ao longo da vida é estimado e por que os números variam.

Os índices de risco para essas condições são citados com mais confiança do que para a maioria das síndromes de câncer hereditário, porque o mecanismo é visível. Qualquer pessoa pode contar pólipos em uma colonoscopia, então a relação entre a alteração genética e a doença é muito menos especulativa do que para síndromes em que o câncer surge de forma imprevisível.

A variação existente provém de três fontes:

Onde no APC gene a mudança reside — Isso determina se uma pessoa tem PAF clássica ou atenuada, e a diferença entre centenas de pólipos na adolescência e trinta pólipos na meia-idade é substancial. Alterações no meio do gene produzem a forma mais florida da doença.
Independentemente de os dados descreverem doença tratada ou não tratada — A afirmação frequentemente citada de que "quase 100% de risco de câncer colorretal" na PAF clássica descreve o que acontece sem cirurgia. Não descreve o que acontece com alguém em acompanhamento que tem o cólon removido no momento apropriado. Na prática moderna, a maioria das pessoas com PAF não desenvolve câncer colorretal.
Como a pessoa foi submetida ao teste — Tal como acontece com todas estas condições, as famílias identificadas devido à gravidade da doença produzem estimativas mais elevadas do que as pessoas encontradas incidentalmente num painel.

Uma consequência importante decorre do segundo ponto. Ao contrário da maioria dos dados de risco nesta seção, o número principal para PAF descreve um curso natural que o tratamento moderno visa prevenir. Quem lê que o câncer colorretal é inevitável está lendo sobre uma doença não tratada.

Quem deve ser testado?

Os testes genéticos geralmente são oferecidos quando:

Foram encontrados dez ou mais adenomas. durante a vida de uma pessoa, que é o limite usual para investigar uma síndrome de polipose. Vinte ou mais casos tornam uma causa hereditária consideravelmente mais provável.
Um dos pais, um irmão ou uma criança tem PAF ou MAP.ou uma alteração genética já foi identificada na família.
O câncer colorretal ocorre em idade jovem. juntamente com múltiplos adenomas.
Estão presentes achados característicos não relacionados ao cólon., como um tumor desmoide, osteomas múltiplos ou hepatoblastoma em uma criança.

Os testes geralmente examinam ambos os genes em conjunto, uma vez que as duas condições não podem ser distinguidas de forma confiável apenas pela aparência do cólon.

Duas situações complicam o quadro. Aproximadamente um quarto das pessoas com PAF clássica apresenta uma nova alteração genética em vez de uma hereditária, portanto não há histórico familiar a ser observado. Além disso, algumas pessoas apresentam uma alteração no gene APC em apenas uma parte de suas células, uma condição chamada mosaicismo, que pode causar polipose mesmo com um exame de sangue padrão normal. Quando o cólon apresenta polipose evidente, mas o exame de sangue é negativo, a análise do próprio tecido do pólipo pode resolver o problema.

Como o teste é realizado

O teste de DNA germinativo é realizado em uma amostra de sangue ou saliva e examina o DNA com o qual a pessoa nasceu. A análise utiliza sequenciamento de nova geração juntamente com um método que detecta grandes deleções e duplicações, visto que uma parcela das alterações no gene APC são grandes rearranjos que o sequenciamento sozinho não consegue identificar.

Para o gene MUTYH , o laboratório informa quantas cópias do gene estão afetadas, e essa distinção é a parte mais importante do resultado. Bialélico significa que ambas as cópias apresentam a alteração, e a pessoa tem polipose associada ao MUTYH. Monoalélico ou heterozigoto significa que apenas uma cópia está afetada, e a pessoa é portadora, e não afetada. Seu laudo deve especificar qual dos dois casos você está enfrentando; caso contrário, pergunte.

Como os resultados são relatados

Variante patogênica ou provavelmente patogênica — Uma alteração que se sabe, ou que se prevê fortemente, que irá interromper o funcionamento do gene. APC Isso confirma a PAF (Polipose Adenomatosa Familiar). Para MUTYHO número de cópias afetadas determina o seu significado.
Variante de significado incerto — Foi detectada uma alteração, mas seu efeito é desconhecido. Isto é não Um resultado positivo. É tratado como se fosse negativo, com acompanhamento guiado pela aparência do cólon e pelo histórico familiar, e nunca é motivo para remoção do cólon. Nosso artigo sobre variantes de significado incerto Explica esse resultado em detalhes.
Variante benigna ou provavelmente benigna — Uma diferença inofensiva, geralmente não relatada.
Nenhuma variante identificada — Nenhuma alteração foi encontrada nos genes testados.

O que significa o resultado

Uma variante patogênica no gene APC confirma o diagnóstico de PAF (Polipose Adenomatosa Familiar). A localização dessa variante no gene indica a probabilidade de se tratar da forma clássica ou atenuada da doença. Cada filho, irmão e pai tem 50% de chance de ser portador da mesma alteração.

Duas variantes patogênicas do gene MUTYH confirmam a presença de MAP. As implicações para os familiares são bastante diferentes das observadas em pacientes com PAF e serão explicadas a seguir.

Uma variante patogênica no gene MUTYH significa que a pessoa é portadora. Portadores não apresentam MAP (Síndrome de Apgar-Mutyh). Há anos se debate se uma única alteração no gene MUTYH aumenta o risco de câncer colorretal. Alguns estudos sugerem um aumento modesto, aproximadamente duas vezes maior, enquanto um estudo mais recente com portadores não encontrou excesso de adenomas ou cânceres. A recomendação atual na maioria dos centros é que portadores sem histórico familiar sigam o mesmo rastreamento de câncer colorretal que a população em geral, e que aqueles com um parente de primeiro grau afetado possam ser encaminhados para colonoscopia mais precoce ou mais frequente. A principal importância de um resultado positivo para portador é para o planejamento familiar.

Um resultado negativo significa duas coisas diferentes:

Negativo verdadeiro — Uma alteração genética específica já é conhecida em sua família e seu teste para essa alteração exata deu negativo. Seu risco volta a ser o da população em geral e o rastreamento de rotina se aplica.
Negativo não informativo — Nenhuma alteração foi identificada em nenhum membro da família. Se houver pólipos presentes, a polipose é real, independentemente do resultado do exame, e o acompanhamento continua com base na aparência do cólon. Uma parcela das pessoas com polipose evidente não apresenta nenhuma alteração genética identificável.

Alterações germinativas versus somáticas do APC

Uma alteração na linhagem germinativa está presente no DNA com o qual a pessoa nasce, existe em todas as células e pode ser transmitida aos filhos. É isso que causa essas condições.

Uma alteração somática surge dentro de um tumor durante a vida, existe apenas nas células tumorais e não pode ser herdada.

Essa distinção é particularmente importante para o APC , pois alterações somáticas no APC são encontradas na grande maioria dos cânceres colorretais comuns e adenomas. A perda do APC é geralmente o primeiro passo no câncer colorretal, independentemente de haver ou não um componente hereditário. Um laudo anatomopatológico ou um painel de sequenciamento tumoral descrevendo uma mutação no APC em um câncer colorretal é, portanto, um achado esperado e não sugere PAF (Polipose Adenomatosa Familiar). O que sugere PAF é o número de adenomas no cólon, e não a presença de uma alteração no APC em um único tumor.

Vigilância e redução de riscos

Colonoscopia

A vigilância começa mais cedo nessas condições do que em quase qualquer outra, porque os adenomas ...

FAP clássico — Colonoscopia ou sigmoidoscopia flexível a cada um ou dois anos, a partir dos 10 aos 15 anos de idade.
FAP atenuada — A partir do final da adolescência, geralmente a cada um ou dois anos.
MAPA — A partir dos 25 aos 30 anos, a cada um ou dois anos.

O objetivo do acompanhamento muda com o tempo. Inicialmente, ele estabelece quantos pólipos estão se desenvolvendo e a que velocidade. Posteriormente, ele orienta a decisão sobre a necessidade de cirurgia. Em casos de PAF e MAP atenuadas, onde o número de pólipos é menor, a colonoscopia com remoção de pólipos pode, por vezes, manter o cólon sob controle por muitos anos sem necessidade de cirurgia.

Cirurgia para remoção do cólon

Para a PAF clássica, a remoção do cólon não é apenas uma opção entre várias. O número de adenomas eventualmente ultrapassa a capacidade de tratamento endoscópico, e o câncer torna-se praticamente certo sem cirurgia. As questões são quando e qual cirurgia realizar, e não se ela será feita.

A cirurgia geralmente é realizada no final da adolescência ou início da vida adulta, embora seja individualizada. O planejamento costuma ser feito para permitir que o jovem termine os estudos e tenha idade suficiente para participar da decisão, sendo antecipada caso os pólipos sejam numerosos, grandes ou apresentem displasia de alto grau.

A cirurgia depende principalmente da quantidade de pólipos no reto. A remoção do cólon, mantendo o reto no lugar e com o intestino delgado ligado ao reto, preserva melhor a função intestinal, mas deixa tecido retal que requer vigilância endoscópica vitalícia e ainda pode desenvolver câncer. A remoção conjunta do cólon e do reto, com a construção de uma bolsa a partir do intestino delgado, remove quase todo o tecido de risco, mas geralmente resulta em evacuações mais frequentes e menos frequentes. Nenhuma das duas opções é universalmente correta. O equilíbrio depende da quantidade de pólipos, da alteração genética específica, do risco de tumores desmoides e do que o paciente está disposto a tolerar.

Para casos atenuados de PAF e MAP, a cirurgia é considerada quando os pólipos não podem mais ser controlados por colonoscopia, o que, para algumas pessoas, nunca acontece.

Endoscopia alta

O exame do estômago e duodeno geralmente começa entre os 20 e 25 anos de idade, ou antes da cirurgia de cólon, caso esta ocorra antes. O endoscopista examina especificamente a ampola de Vater , utilizando um endoscópio de visão lateral. Os achados são classificados por meio de um sistema de pontuação baseado no número e tamanho dos pólipos e em sua aparência ao microscópio, e essa pontuação define o intervalo para o próximo exame, que pode variar de alguns anos a anualmente. Os pólipos podem ser removidos endoscopicamente com frequência, e a cirurgia no duodeno é reservada para casos avançados da doença.

Outra forma de vigilância

Tireoide - Exame anual, geralmente com ultrassom, a partir do final da adolescência.
Tumores desmoides — Exame abdominal anual, com exames de imagem caso surjam sintomas ou seja palpada alguma massa.
Fígado em crianças pequenas — Em alguns centros, são realizados exames de sangue e ultrassonografia a cada poucos meses até por volta dos cinco anos de idade, para detectar hepatoblastoma.

Medicação

Medicamentos anti-inflamatórios reduzem o número de pólipos nessas condições, e vários já foram estudados. Nenhum substitui a cirurgia ou o acompanhamento, e seu papel é limitado. Esta é uma área ativa de pesquisa, e sua equipe médica poderá informar se algum estudo clínico se aplica ao seu caso.

Testando membros da família

É aqui que as duas condições divergem mais acentuadamente, e confundi-las causa problemas reais.

FAP

A PAF relacionada ao gene APC é herdada de forma autossômica dominante. Uma única cópia alterada do gene causa a doença, e cada filho, irmão e pai de uma pessoa afetada tem 50% de chance de ser portador da mesma alteração. A transmissão ocorre igualmente entre pais e mães.

Os filhos de um dos pais afetados são testados na infância , geralmente por volta dos 10 aos 12 anos de idade. Isso difere da maioria das síndromes de câncer hereditário, em que o teste é adiado para a idade adulta, e a razão é simples: a colonoscopia de vigilância começa entre os 10 e 15 anos, portanto, uma criança que não foi testada seria submetida a procedimentos desnecessários ou perderia procedimentos importantes. Uma criança com resultado negativo no teste é poupada de uma década de colonoscopias. Os serviços de genética e as equipes pediátricas têm experiência em apoiar as famílias durante esse período.

Quando a alteração genética surge de forma inédita em uma pessoa, seus pais e irmãos geralmente não são afetados, embora o teste ainda possa ser oferecido devido à possibilidade de mosaicismo.

MAPA

A MAP é herdada de forma autossômica recessiva , e isso muda completamente o significado do diagnóstico para uma família.

Uma pessoa com MAP herdou uma cópia alterada do gene MUTYH de cada um dos pais. Portanto, ambos os pais são portadores e quase sempre saudáveis. Cada irmão tem 25% de chance de ter MAP, 50% de chance de ser portador e 25% de chance de não apresentar nenhuma das duas condições. Os irmãos são a prioridade para o teste genético.

Os filhos de uma pessoa com MAP geralmente não são afetados. Cada filho herda uma cópia alterada do gene do genitor afetado, mas precisaria de uma segunda cópia alterada do outro genitor para desenvolver a condição. Como aproximadamente 1 em cada 45 pessoas é portadora de uma mutação no gene MUTYH , isso é incomum. Testar o parceiro não afetado é a maneira mais eficiente de determinar se os filhos correm risco e, se esse parceiro não for portador, os filhos serão todos portadores, mas não terão MAP.

Esse padrão também explica por que a MAP aparece frequentemente em famílias sem nenhum histórico de câncer colorretal. Uma condição recessiva pode passar silenciosamente por gerações de portadores antes que dois deles tenham um filho juntos.

O que acontece depois

Para alguém recém-diagnosticado com polipose , a sequência de cuidados inclui: teste genético para determinar qual condição está presente, avaliação completa do cólon e do trato gastrointestinal superior e discussão sobre o momento ideal para a cirurgia. O encaminhamento a um centro especializado em registro de polipose ou a um centro de câncer gastrointestinal hereditário é padrão, visto que essas condições exigem décadas de cuidados coordenados.

Para um portador identificado por meio de testes familiares , o trabalho consiste em estabelecer um cronograma de vigilância adequado à condição e à idade em que ela se inicia.

Viver com essas condições envolve mais contato com médicos ao longo da vida do que a maioria, começando na adolescência e continuando indefinidamente. Muitos centros possuem registros dedicados à polipose que coordenam o acompanhamento de toda a família e acompanham as pessoas durante a transição do atendimento pediátrico para o adulto, um momento em que o acompanhamento pode ser facilmente perdido. Organizações de pacientes com essas condições conectam famílias que enfrentam as mesmas decisões.

Perguntas para fazer ao seu médico

Qual gene estava envolvido e eu tenho PAF (Polipose Adenomatosa Familiar), PAF atenuada ou polipose associada ao gene MUTYH?
Se o meu resultado envolver MUTYHUma das cópias foi afetada ou ambas?
Quantos pólipos eu tenho e com que rapidez eles estão se desenvolvendo?
Quando devo fazer minha primeira colonoscopia e com que frequência devo repeti-la depois disso?
Vou precisar de cirurgia e, em caso afirmativo, aproximadamente quando?
Qual operação você me sugeriria e como ficaria o funcionamento do meu intestino depois?
Se meu reto for mantido no lugar, que tipo de monitoramento será necessário?
Quando devo começar minha endoscopia digestiva alta e o que o resultado da pontuação mostrou?
Que outros exames preciso fazer, como o acompanhamento da tireoide ou do tumor desmoide?
Quais dos meus parentes devem fazer o teste e em que idade?
Se eu tiver MAP (Síndrome de Apneia Obstrutiva Crônica), meu parceiro deve fazer o teste para verificar se nossos filhos correm risco?
Devo ser acompanhado por um centro especializado em polipose ou por um registro de pacientes?
Existem medicamentos ou ensaios clínicos que seriam aplicáveis a mim?