家族性腺瘤性息肉病（APC）和MUTYH相关性息肉病


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家族性腺瘤性息肉病和MUTYH相关性息肉病是遗传性疾病，会导致结肠和直肠内出现大量癌前增生，称为腺瘤。如果不加干预，其中一些腺瘤会发展成癌症。家族性腺瘤性息肉病（通常简称为FAP）是由APC基因突变引起的。MUTYH相关性息肉病（简称为MAP）是由MUTYH基因突变引起的。

这两种疾病之所以放在一起介绍，是因为它们在结肠中表现相似，通常只能通过基因检测来区分。它们之间有一个根本区别：遗传方式不同。家族性腺瘤性息肉病（FAP）只需要一个APC基因拷贝发生改变，因此它会直接从患病父母遗传给一半的子女。单克隆丙种球蛋白病（MAP）则需要父母双方都携带MUTYH基因拷贝发生改变，这意味着它可能出现在没有任何家族史的家族中。这种差异会影响检测结果对亲属的意义，下文将详细解释。

这些疾病与大多数遗传性癌症综合征存在显著差异，而这种差异对其治疗方式至关重要。这里的癌症并非随机起源于看似正常的组织，而是源于可以被观察、计数和切除的腺瘤。正因如此，这些疾病成为所有遗传性癌症风险中最易预防的疾病之一，也正因如此，监测和手术时机的选择成为讨论的焦点。

本文既适用于被诊断患有息肉病或相关癌症的人，也适用于携带基因改变但未患癌症的人，包括通过家族检测发现的年轻人。

APC 和 MUTYH 基因有什么作用？

APC是一种抑癌基因，它抑制结肠内壁细胞的生长。当APC基因在细胞中停止工作时，该细胞便会失去正常的抑制作用，开始增殖，形成腺瘤。这是大多数结直肠癌（包括非遗传性结直肠癌）发展的第一步。患有家族性腺瘤性息肉病（FAP）的人，其结肠的每个细胞中都携带一个功能异常的APC基因拷贝，因此，这一第一步在他们体内就已经发生。因此，腺瘤的形成并非单个发生，而是大量发生。

MUTYH的作用机制不同。它修复由氧气造成的特定类型的 DNA 损伤，这是细胞最常见的损伤形式之一。如果一个人拥有两个功能异常的 MUTYH 拷贝，就无法进行这种修复，因此错误会不断累积。这些错误会影响许多基因，其中最常受影响的基因之一是APC。最终结果与 FAP 类似，但途径不同。

理解这一点就能解释一个实际问题。在家族性腺瘤性息肉病（FAP）中，基因改变从出生起就存在于每个细胞中，息肉很早就开始出现，通常在青少年时期。而在单克隆丙种球蛋白病（MAP）中，错误需要时间积累，因此息肉和癌症通常出现较晚，大约在中年左右。

癌症以及与这些疾病相关的其他发现

大肠癌

在典型的家族性腺瘤性息肉病（FAP）中，结肠和直肠内会形成数百至数千个腺瘤，通常始于青少年时期。大多数为管状腺瘤，但也存在管状绒毛状腺瘤和绒毛状腺瘤，较大的腺瘤风险更高。如果不进行治疗，几乎不可避免地会发展为结直肠癌，平均诊断年龄约为39岁。癌症通常起源于某个腺瘤内，而非平坦的肠壁。正是由于这种几乎必然的发生率，预防性结肠切除术才成为标准治疗方案而非可选项。

在衰减型家族性腺瘤性息肉病（FAP）中，由于APC基因特定部分的改变，病情较轻，腺瘤数量远少于其他类型，通常只有30个左右，而且腺瘤往往位于结肠更上部，癌症发生也较晚。终生罹患结直肠癌的风险约为70%，远高于普通人群约4%的发病率，因此治疗强度也相应较低。

在MAP患者中，大多数人会发展出10到几百个腺瘤，平均诊断年龄约为45岁。如果不进行监测，终生患结直肠癌的风险很高，据估计，到60岁时，患病风险约为43%到80%以上。相当一部分MAP患者在几乎没有或完全没有息肉的情况下发展为结直肠癌，这也是有时漏诊的原因之一。

十二指肠癌和胃癌

由于预防性结肠手术已基本消除结直肠癌作为家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者死亡的原因，十二指肠癌（小肠的第一部分）已成为该疾病患者癌症相关死亡的主要原因。大多数FAP患者随着时间的推移都会出现十二指肠腺瘤，其终生罹患该部位小肠癌的风险在3%至12%之间，而普通人群的这一风险远低于1%。胆管进入肠道的壶腹部周围的腺瘤风险最高，发生于此的癌症称为壶腹部腺癌。

家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者中，非癌性胃息肉（称为胃底腺息肉）非常常见，通常无害。大多数人群患胃癌的风险较低。部分腺瘤性息肉病（MAP）患者也可能发生十二指肠腺瘤，发生率约为17%至25%，但低于FAP患者。

胶质瘤

纤维瘤（也称韧带样瘤病）发生于约10%至15%的家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者中，是结肠手术后导致严重并发症的主要原因之一。纤维瘤是由纤维组织增生而成，不会扩散到身体其他部位，而是侵入周围组织，最常发生于腹部。它们常发生于腹部手术后，这也是在规划结肠手术时机和类型时需要考虑的因素之一。纤维瘤在家族性腺瘤性息肉病（MAP）患者中并不常见。

其他调查结果

  • 甲状腺癌—— 甲状腺乳头状癌 这种情况在家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者中更为常见，尤其是在年轻女性中，因此每年进行甲状腺检查是其常规护理的一部分。一种不常见的类型是…… 筛状-桑葚状甲状腺癌，与 FAP 密切相关，因此即使没有其他发现，一旦确诊，也会进行相关检查。
  • 肝母细胞瘤—— 这是一种罕见的儿童早期肝癌，在患有 FAP 的儿童中发病率不到 2%，因此一些医疗中心会在儿童出生后的头几年提供血液检查和肝脏超声检查。
  • 脑瘤—— 虽然不常见，但息肉病和脑瘤的结合在历史上被称为图尔科综合征。
  • 非癌性特征—— 良性骨增生（称为骨瘤）、多生牙或未萌出牙、皮肤囊肿等 表皮囊肿以及眼后部无害的色素斑块。这些斑块本身并不危险，但有时却有助于诊断，因为牙医或验光师可能最先注意到它们。

如何估算终生风险以及为什么估算结果会有所不同

与大多数遗传性癌症综合征相比，这些疾病的风险数据更具参考价值，因为其发病机制是显而易见的。任何人都可以通过结肠镜检查计数息肉，因此基因改变与疾病之间的关系远比癌症发生难以预测的综合征更具确定性。

现存的变异来源于三个方面：

  • 在…… APC 基因变化发生的位置—— 这可以确定一个人患的是经典型还是轻型家族性腺瘤性息肉病（FAP），青少年时期数百个息肉与中年时期仅有三十个息肉之间的差异非常显著。基因中部发生的改变会导致最严重的疾病症状。
  • 无论这些数据描述的是已治疗的疾病还是未治疗的疾病—— 经典家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者常被提及的“接近100%的结直肠癌风险”指的是不进行手术的情况，而不是接受监测并在适当时机切除结肠后的情况。在现代医疗实践中，大多数FAP患者不会发展为结直肠癌。
  • 这个人是如何接受检测的—— 与所有这些情况一样，因重病而被确定的家庭，其估计值高于在小组调查中偶然发现的人。

第二点引出了一个重要的结论。与本节中的大多数风险数据不同，FAP（家族性腺瘤性息肉病）的总体数字描述的是一种自然病程，而现代医疗旨在预防这种疾病。如果说结直肠癌不可避免，那么读者看到的就是一种未经治疗的疾病。

谁应该接受测试？

基因检测通常在以下情况下进行：

  • 已发现十个或更多腺瘤 在人的一生中，通常以20个息肉作为调查息肉综合征的阈值。20个或更多息肉则大大增加了遗传因素的可能性。
  • 父母、兄弟姐妹或子女患有家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 或腺瘤性息肉病 (MAP)。或者，家族中已经发现了基因改变。
  • 结直肠癌多发于年轻人。 同时伴有多发性腺瘤。
  • 存在特征性的非结肠病变表现例如儿童的纤维瘤、多发性骨瘤或肝母细胞瘤。

检测通常会同时检查这两个基因，因为仅凭结肠的外观无法可靠地区分这两种疾病。

有两种情况使情况变得复杂。大约四分之一的经典型家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者并非遗传性突变，而是新发的基因突变，因此没有家族史可循。此外，有些人仅在部分细胞中携带APC基因突变，这种情况称为嵌合体，可导致息肉病，而常规血液检查结果却显示正常。如果结肠显示明显的息肉病，但血液检查结果为阴性，则对息肉组织本身进行检测可能有助于确诊。

测试是如何进行的

生殖系检测是对血液或唾液样本进行的检测，目的是分析一个人与生俱来的DNA。该分析采用新一代测序技术，并结合一种能够检测大片段缺失和重复的方法，因为一部分APC基因改变是较大的重排，仅靠测序无法发现。

对于MUTYH 基因，实验室会报告受影响的基因拷贝数，而这一区分是结果中最关键的部分。双等位基因意味着两个拷贝都发生了改变，患者患有 MUTYH 相关性息肉病。单等位基因或杂合子意味着只有一个拷贝发生了改变，患者是携带者而非患者。您的报告应该会说明是哪种情况，如果没有，请询​​问。

结果如何报告

  • 致病性或可能致病性变异—— 已知或极有可能导致基因停止工作的改变。 APC 这证实了FAP。 穆蒂受影响的副本数量决定了它的含义。
  • 意义不明的变体—— 发现了一项变化，但其影响尚不清楚。 不会 阳性结果。其处理方式与阴性结果相同，根据结肠外观和家族史进行密切监测，绝不会以此为由切除结肠。我们的文章…… 意义不确定的变体 详细解释这一结果。
  • 良性或可能良性变异—— 通常情况下，这种差异并无害，不会被提及。
  • 未发现变异体 — 检测的基因未发现任何变化。

结果意味着什么

致病性APC基因变异可确诊家族性腺瘤性息肉病（FAP）。该变异在基因中的位置可以初步判断是经典型还是轻型。每个子女、兄弟姐妹和父母都有50%的概率携带相同的变异。

两种致病性MUTYH变异证实了MAP的存在。其对亲属的影响与FAP截然不同，具体解释如下。

携带一个致病性MUTYH变异意味着此人是携带者。携带者不患有MAP。单个MUTYH变异是否会增加结直肠癌风险，多年来一直存在争议。一些研究表明风险略有增加，大约两倍，而最近一项针对携带者的研究发现腺瘤或癌症的发生率并未增加。目前大多数中心的指导意见是，无家族史的携带者应接受与普通人群相同的结直肠癌筛查，而有一级亲属患病者则可能需要更早或更频繁地进行结肠镜检查。携带者检测结果的主要意义在于指导计划生育。

阴性结果意味着两件事：

  • 真阴性—— 您的家族中已知存在某种特定的基因变异，而您针对该变异的检测结果为阴性。因此，您的风险与普通人群相同，需要进行常规筛查。
  • 无意义的负面评价—— 家族成员中未发现任何异常变化。如果存在息肉，无论检测结果如何，息肉病都是真实存在的，需要根据结肠的实际情况继续进行监测。一部分患有明确息肉病的人没有可识别的基因改变。

生殖系与体细胞APC变化

生殖细胞突变存在于人与生俱来的DNA中，存在于每个细胞中，并且可以遗传给后代。这就是导致这些疾病的原因。

体细胞变化是指肿瘤在生命过程中发生的改变，仅存在于肿瘤细胞中，不能遗传。

这种区别对于APC基因尤其重要，因为绝大多数普通结直肠癌和腺瘤中都存在体细胞APC基因改变。无论是否存在遗传因素， APC基因缺失通常是结直肠癌发生的第一步。因此，病理报告或肿瘤测序报告中若发现结直肠癌中存在APC基因突变，属于预期结果，并不提示家族性腺瘤性息肉病（FAP）。提示FAP的因素是结肠内腺瘤的数量，而非单个肿瘤中是否存在APC基因改变。

监测和风险降低

结肠镜检查

在这些情况下，监测开始的时间比几乎任何其他情况都要早，因为腺瘤确实会生长。

  • 经典FAP — 从 10 至 15 岁开始，每隔一到两年进行一次结肠镜检查或乙状结肠镜检查。
  • 衰减型FAP — 从青春期后期开始，通常每隔一到两年进行一次。
  • 地图 - 从 25 至 30 岁左右开始，每隔一到两年进行一次。

监测的目的会随时间而变化。早期，监测旨在确定息肉的数量和生长速度。后期，监测则为何时需要手术提供依据。在家族性腺瘤性息肉病（FAP）和副肿瘤性息肉病（MAP）的轻型病例中，息肉数量较少，有时可以通过结肠镜检查切除息肉，从而在多年内控制结肠状况，而无需手术。

结肠切除手术

对于经典型家族性腺瘤性息肉病（FAP），结肠切除术并非众多治疗方案之一。腺瘤的数量最终会超过内镜治疗的极限，如果不进行手术，几乎肯定会发展成癌症。问题在于何时以及选择哪种手术，而不是是否进行手术。

手术时机通常在十几岁末或二十岁出头，但具体时间因人而异。一般来说，手术时间的安排是为了让年轻人完成学业，并有足够的年龄参与决策；如果息肉数量众多、体积较大或出现高级别异型增生，则会提前进行手术。

手术方案主要取决于直肠内息肉的数量。切除结肠但保留直肠，并将小肠与直肠连接，可以更好地保留肠道功能，但会留下需要终身内镜监测的直肠组织，且这些组织仍有可能发生癌变。同时切除结肠和直肠，并用小肠构建一个肠袋，可以去除几乎所有高危组织，但通常会导致排便次数增多且大便稀溏。这两种方案均无绝对的优劣之分。最终的选择取决于息肉的数量、特定的基因突变、发生纤维瘤的风险以及患者的承受能力。

对于衰减型 FAP 和 MAP，当息肉无法通过结肠镜检查控制时，才会考虑手术，而对于某些人来说，这种情况永远不会发生。

上消化道内窥镜

胃和十二指肠的检查通常从20至25岁开始，或者如果结肠手术提前进行，则在手术前进行。内镜医师会使用侧视内镜专门检查十二指肠壶腹部。检查结果会根据息肉的数量、大小及其在显微镜下的形态，通过评分系统进行分级，该评分决定了下次检查的间隔时间，间隔时间可能从几年到每年不等。息肉通常可以通过内镜切除，而十二指肠手术则仅适用于病情严重的疾病。

其他监视

  • 甲状腺 - 从青少年晚期开始，每年进行体检，通常包括超声波检查。
  • 纤维瘤—— 每年进行腹部检查，如果出现症状或摸到肿块，则进行影像学检查。
  • 儿童肝脏疾病—— 在一些医疗中心，为了检测肝母细胞瘤，每隔几个月就要进行一次血液检查和超声检查，直到五岁左右。

药物治疗

抗炎药物可以减少这些疾病中的息肉数量，目前已有多种抗炎药物进行了研究。但这些药物都不能替代手术或密切观察，其作用有限。这是一个活跃的研究领域，您的医疗团队可以告知您是否有任何临床试验适用于您的情况。

测试家庭成员

这是两种情况差异最大的地方，混淆这两种情况会导致真正的问题。

FAP的

APC相关家族性腺瘤性息肉病（FAP）以常染色体显性遗传模式遗传。单个基因拷贝发生改变即可导致该疾病，患者的每个子女、兄弟姐妹和父母都有50%的概率携带相同的突变。该疾病通过父亲和母亲遗传的概率相同。

患病父母的子女通常在10至12岁左右接受检测。这与大多数遗传性癌症综合征不同，后者的检测通常推迟到成年期。原因很简单：监测性结肠镜检查通常从10至15岁开始，因此未接受检测的儿童要么会接受不必要的检查，要么会错过必要的检查。检测结果为阴性的儿童可以避免长达十年的结肠镜检查。遗传服务机构和儿科团队在为家庭提供支持方面经验丰富。

如果基因改变是新近在人身上发生的，那么他们的父母和兄弟姐妹通常不会受到影响，但由于存在嵌合体的可能性，仍然可能会进行检测。

MAP

MAP 的遗传方式为常染色体隐性遗传，这彻底改变了诊断对一个家庭的意义。

患有MAP的人从父母双方各遗传了一个变异的MUTYH基因拷贝。因此，父母双方都是携带者，但几乎都是健康的。每个兄弟姐妹有25%的概率患有MAP，50%的概率是携带者，25%的概率两者都不是。兄弟姐妹是优先进行基因检测的对象。

MAP患者的子女通常不会受到影响。每个孩子都会从患病父母那里遗传一个突变基因拷贝，但他们需要从另一方父母那里遗传第二个突变基因拷贝才会发病。由于大约每45人中就有1人携带MUTYH基因突变，因此这种情况并不常见。检测未患病的伴侣是确定子女是否存在患病风险的有效方法。如果伴侣不是携带者，那么所有子女都会是携带者，但不会患上MAP。

这种模式也解释了为什么MAP经常出现在完全没有结直肠癌家族史的家族中。一种隐性遗传疾病可以在携带者中悄无声息地遗传数代，直到其中两人生育子女。

接下来发生什么

对于新确诊的息肉病患者，诊疗流程包括基因检测以确定具体病因、对结肠和上消化道进行全面评估，以及讨论手术时机。由于这些疾病需要数十年的协调治疗，因此转诊至息肉病专科登记处或遗传性胃肠道癌症中心是标准流程。

对于通过家族检测发现的携带者，这项工作是制定适合病情和发病年龄的监测计划。

患有这些疾病的人一生中需要比大多数人更多的医疗接触，从青春期开始，并且会持续终生。许多医疗中心都设有专门的息肉病登记处，协调整个家庭的监测，并跟踪患者从儿科到成人医疗的过渡阶段，因为在这个阶段，后续随访很容易中断。针对这些疾病的患者组织将面临相同抉择的家庭联系起来。

问你的医生的问题

  • 涉及哪个基因？我患的是家族性腺瘤性息肉病（FAP）、衰减型家族性腺瘤性息肉病（FAP）还是MUTYH相关性息肉病？
  • 如果我的结果涉及 穆蒂是只有一份拷贝受到影响，还是两份都受到影响？
  • 我身上有多少个息肉？它们生长速度如何？
  • 我应该何时进行第一次结肠镜检查，之后多久进行一次？
  • 我需要做手术吗？如果需要，大概什么时候做？
  • 您会建议我做哪种手术？术后我的肠道功能会有什么变化？
  • 如果保留我的直肠，需要进行哪些监测？
  • 我的上消化道内镜检查何时开始？检查结果评分如何？
  • 我还需要做哪些其他检查，例如甲状腺或纤维瘤监测？
  • 我的哪些亲属应该接受检测？检测年龄应该是多少？
  • 如果我患有MAP，我的伴侣是否应该接受检查以确定我们的孩子是否有风险？
  • 我是否应该接受息肉病专科中心或注册机构的随访？
  • 是否有适合我的药物或临床试验？

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