por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
14 de Abril, 2026
El linfoma de la zona marginal nodal es un cáncer de sangre de crecimiento lento (indolente) que se origina en las células B —los glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir las infecciones— y se desarrolla principalmente en los ganglios linfáticos. Pertenece a una familia de cánceres llamados linfomas de la zona marginal, todos los cuales se originan a partir de un tipo de célula B madura que normalmente se encuentra en una región del ganglio linfático llamada zona marginal, que se ubica justo fuera del centro germinal donde las células B aprenden a reconocer y responder a las infecciones. El linfoma de la zona marginal nodal se distingue de otros linfomas de la zona marginal por su origen estrictamente dentro de los ganglios linfáticos, sin afectación de sitios extraganglionares (órganos y tejidos fuera de los ganglios linfáticos) ni del bazo al momento del diagnóstico. Este artículo le ayudará a comprender los hallazgos en su informe de patología, qué significa cada término y por qué es importante para su atención médica.
Muchas personas con linfoma de la zona marginal ganglionar no presentan síntomas al momento del diagnóstico. El hallazgo más común es una inflamación indolora y no voluminosa de uno o más ganglios linfáticos . Esto se observa con mayor frecuencia en el cuello, las axilas o la ingle, aunque los ganglios linfáticos del tórax o el abdomen también pueden verse afectados y detectarse en estudios de imagen realizados por otro motivo. La inflamación suele ser leve y de crecimiento lento, y los ganglios afectados generalmente no son sensibles al tacto.
Un pequeño número de personas presenta una enfermedad más generalizada y puede experimentar síntomas relacionados con ganglios linfáticos agrandados que comprimen las estructuras cercanas, recuento sanguíneo reducido por afectación de la médula ósea o síntomas constitucionales generales como fatiga. Los síntomas sistémicos —fiebre, sudoración nocturna profusa y pérdida de peso involuntaria de más del 10 % del peso corporal (a veces llamados síntomas B)— son poco frecuentes al momento del diagnóstico del linfoma de la zona marginal ganglionar. Cuando aparecen estos síntomas, especialmente si se asocian con un rápido aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, deben evaluarse de inmediato, ya que pueden indicar progresión o transformación a un linfoma más agresivo.
En ocasiones, un análisis de sangre rutinario revela un recuento de linfocitos ligeramente elevado (linfocitosis), lo que motiva una investigación más exhaustiva que conduce al diagnóstico.
Se desconoce la causa exacta. Al igual que todos los linfomas, el linfoma de la zona marginal nodal se origina por cambios genéticos adquiridos, es decir, cambios que ocurren durante la vida de una persona en una sola célula B, en lugar de ser heredados. Con el tiempo, estos cambios permiten que esa célula se multiplique de forma incontrolada, produciendo una población de células linfomatosas anormales que descienden de la misma célula original. Esto se denomina trastorno clonal.
Se han asociado varios factores de riesgo con el linfoma de la zona marginal ganglionar. Los antecedentes personales o familiares de linfoma aumentan el riesgo. Las enfermedades autoinmunes —enfermedades en las que el sistema inmunitario ataca erróneamente los propios tejidos del cuerpo— se asocian con una mayor probabilidad de desarrollar linfomas de la zona marginal, probablemente porque la estimulación inmunitaria crónica crea un entorno en el que pueden acumularse células B anormales. La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un factor de riesgo reconocido; el VHC estimula directamente ciertas células B y promueve su supervivencia, y en pacientes con VHC positivo, el tratamiento antiviral exitoso a veces puede conducir a la regresión del linfoma. Ciertas variaciones hereditarias en los genes del sistema inmunitario también influyen en la susceptibilidad.
Las células del linfoma presentan reordenamientos en sus genes de inmunoglobulina (anticuerpo), lo que significa que poseen la huella molecular de las células B que previamente pasaron por el centro germinal y respondieron a un antígeno (una sustancia extraña que desencadena una respuesta inmunitaria). Esto sugiere que la estimulación crónica del sistema inmunitario podría influir en la expansión inicial anormal de las células B. Sin embargo, el desencadenante específico varía de una persona a otra y, a menudo, no se identifica.
El diagnóstico del linfoma de la zona marginal ganglionar se realiza mediante el examen microscópico del tejido del ganglio linfático, junto con una serie de pruebas de laboratorio adicionales. Una biopsia —idealmente una biopsia por escisión, que consiste en la extirpación completa del ganglio linfático— proporciona el tejido necesario para el análisis. Se prefiere la biopsia por escisión a la biopsia con aguja gruesa porque es necesario evaluar la arquitectura completa del ganglio linfático para identificar el patrón de crecimiento y diferenciar el linfoma de la zona marginal ganglionar de otros linfomas que pueden tener una apariencia similar.
El patólogo examina el tejido al microscopio para caracterizar las células y su disposición. La inmunohistoquímica (IHQ), una prueba que detecta proteínas específicas en las células, y la citometría de flujo se realizan de forma rutinaria para determinar el tipo celular y descartar otros subtipos de linfoma. Las pruebas genéticas mediante FISH , PCR o secuenciación de nueva generación pueden ser necesarias para descartar otros tipos específicos de linfoma y confirmar el diagnóstico. Los análisis de sangre, incluida la serología de hepatitis C, son una parte importante del estudio diagnóstico, dadas las implicaciones terapéuticas de la infección por VHC en esta enfermedad. Una vez establecido el diagnóstico, se utilizan pruebas de imagen, generalmente una tomografía computarizada (TC) o una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC), para determinar la extensión de la enfermedad, y a menudo se realiza una biopsia de médula ósea para evaluar la afectación medular.
Un paso importante en el estudio diagnóstico consiste en confirmar la ausencia de un foco primario extraganglionar; es decir, descartar que lo que parece ser un linfoma de la zona marginal ganglionar sea en realidad un linfoma de la zona marginal extraganglionar (linfoma MALT) que se haya diseminado a ganglios linfáticos cercanos. Esta distinción es crucial, ya que el tratamiento y el pronóstico de ambas afecciones difieren. Se pueden realizar estudios de imagen detallados de las zonas de drenaje linfático que irrigan los ganglios afectados, y en ocasiones, endoscopia u otras pruebas, para descartar un foco primario extraganglionar oculto.
Al microscopio, el linfoma de la zona marginal ganglionar se compone de pequeñas células B de aspecto maduro que alteran y reemplazan parcial o totalmente la arquitectura normal del ganglio linfático. Estas células suelen ser ligeramente más grandes que los linfocitos normales en reposo, con núcleos mínimamente irregulares y una cantidad moderada de citoplasma pálido (el material que rodea el núcleo dentro de la célula). Las células con citoplasma pálido más abundante se suelen describir como células B monocitoides, ya que su aspecto se asemeja al de un monocito.
En algunos casos se observa diferenciación plasmocítica, lo que significa que una parte de las células del linfoma ha comenzado a madurar hacia células plasmáticas, las células del sistema inmunitario que secretan anticuerpos. Estas células pueden tener una forma más ovalada, con mayor cantidad de citoplasma y un núcleo descentrado, y producen un único tipo de inmunoglobulina (anticuerpo), que puede detectarse mediante tinciones especiales.
El patrón de crecimiento —la disposición de las células en el ganglio linfático— puede variar considerablemente entre casos. Los patrones más importantes incluyen una disposición nodular o folicular, una disposición parafolicular o interfolicular (donde las células del linfoma rodean o se infiltran entre los folículos normales) y una disposición difusa. Una característica distintiva y útil para el diagnóstico es la colonización folicular: las células del linfoma invaden y reemplazan los centros germinales normales dentro de los folículos del ganglio linfático, perdiendo las proteínas del centro germinal (CD10 y BCL6) que normalmente se expresarían allí. Esto crea estructuras similares a folículos que, a primera vista, pueden parecer similares al linfoma folicular clásico, pero que en realidad están ocupadas por células de linfoma de la zona marginal.
Entre las pequeñas células del linfoma, pueden encontrarse dispersas células más grandes con nucléolos prominentes, similares a las células llamadas inmunoblastos. También suelen estar presentes algunas células inmunitarias reactivas, como linfocitos pequeños normales, granulocitos (un tipo de glóbulo blanco) y células plasmáticas.
La inmunohistoquímica es fundamental para confirmar el diagnóstico de linfoma de la zona marginal ganglionar y para descartar otros muchos linfomas que pueden tener un aspecto similar al microscopio. El perfil proteico típico se describe a continuación.
Cuando existe diferenciación plasmocítica, el componente de células plasmáticas puede resaltarse mediante tinciones de cadenas ligeras de inmunoglobulina (kappa y lambda). La presencia de restricción de cadenas ligeras —donde todas las células plasmáticas producen un solo tipo de cadena ligera en lugar de la mezcla normal— confirma que las células plasmáticas forman parte del linfoma clonal y no son células plasmáticas reactivas.
El linfoma de la zona marginal nodal es uno de los linfomas más difíciles de diagnosticar, ya que carece de una única alteración genética definitoria, a diferencia del linfoma de células del manto (definido por t(11;14) y ciclina D1) o la mayoría de los linfomas foliculares (definidos por t(14;18) y reordenamiento de BCL2). En cambio, el diagnóstico se establece mediante una combinación de características morfológicas, inmunohistoquímica y la exclusión de otros tipos específicos de linfoma. Comprender por qué se realizaron pruebas adicionales y qué se buscaba puede ayudar a interpretar un informe detallado.
Las afecciones que se consideran con mayor frecuencia en el diagnóstico diferencial son:
El linfoma folicular clásico puede tener un aspecto similar cuando presenta áreas de diferenciación de la zona marginal o células plasmocíticas. Las características distintivas clave son la positividad para CD10 y BCL6 en el linfoma folicular (ambas negativas en las células del linfoma de la zona marginal ganglionar), el reordenamiento de BCL2 detectado por FISH en la mayoría de los casos de linfoma folicular y la positividad para MNDA/IRTA1 en el linfoma de la zona marginal ganglionar (ambas ausentes en el linfoma folicular). La colonización folicular por células de linfoma de la zona marginal puede simular particularmente el linfoma folicular, por lo que es fundamental una interpretación cuidadosa de la inmunohistoquímica.
El linfoma folicular con un patrón de crecimiento predominantemente difuso comparte la arquitectura difusa y la apariencia de células centrocíticas que se observan en algunos casos de linfoma de la zona marginal nodal. Las características distintivas incluyen la positividad para CD10 y BCL6 (generalmente presente en el linfoma folicular de patrón difuso pero ausente en las células del linfoma de la zona marginal nodal), la ausencia de reordenamiento de BCL2 y la presencia de mutación de STAT6 en el linfoma folicular de patrón difuso, y la positividad para MNDA/IRTA1 en el linfoma de la zona marginal nodal.
El linfoma linfocítico pequeño/leucemia linfocítica crónica (LLC/LLP) es otro linfoma de células B pequeñas que puede presentar afectación de los ganglios linfáticos y un curso indolente. Las células de LLC/LLP son fuertemente positivas para CD5, CD23 y LEF1, y negativas para CD10, un perfil que las distingue claramente del linfoma de la zona marginal ganglionar. Consulte los artículos sobre linfoma linfocítico pequeño y leucemia linfocítica crónica para obtener más información.
El linfoma de células del manto puede presentar ocasionalmente pequeñas células linfoides en los ganglios linfáticos. La positividad para ciclina D1 y la expresión de SOX11, junto con la translocación t(11;14) detectada mediante FISH, permiten identificar definitivamente el linfoma de células del manto. Consulte el artículo sobre el linfoma de células del manto para obtener más información.
El linfoma linfoplasmocítico también puede afectar a los ganglios linfáticos con células linfoides pequeñas y diferenciación plasmocítica. La mutación MYD88 L265P, presente en más del 90 % de los casos de linfoma linfoplasmocítico pero poco frecuente en el linfoma de la zona marginal ganglionar, es la prueba molecular más fiable para su diagnóstico diferencial. Consulte el artículo sobre linfoma linfoplasmocítico para obtener más información.
Siempre debe descartarse la diseminación del linfoma de la zona marginal extranodal (linfoma MALT) a los ganglios linfáticos , ya que puede ser histológicamente idéntico al linfoma de la zona marginal nodal. La evaluación clínica y por imágenes para detectar una localización extranodal primaria es fundamental en el estudio diagnóstico. Consulte el artículo sobre el linfoma de la zona marginal extranodal para obtener más información.
A diferencia de otros linfomas, el linfoma de la zona marginal nodal no presenta una translocación cromosómica o mutación característica. Por lo tanto, las pruebas moleculares se utilizan principalmente para descartar alteraciones específicas que justificarían un diagnóstico diferente, para detectar la clonalidad y, en casos seleccionados, para caracterizar las características genéticas del linfoma.
Las pruebas de clonalidad mediante PCR para detectar reordenamientos de genes de inmunoglobulina (IGH e IGK) confirman que las células linfoides son clonales —todas derivadas de una única célula B anómala—, lo que respalda el diagnóstico de linfoma en lugar de una respuesta inmunitaria reactiva (no cancerosa). Esto resulta especialmente útil cuando la muestra de tejido es pequeña o la morfología es ambigua.
Se realiza una prueba FISH para detectar el reordenamiento de BCL2 (t(14;18)) y el reordenamiento de BCL6 para descartar el linfoma folicular. Se realiza una prueba para detectar el reordenamiento de CCND1 (t(11;14)) para descartar el linfoma de células del manto. Las pruebas para detectar las translocaciones de MALT1, BIRC3, BCL10 y FOXP1, características del linfoma de la zona marginal extranodal, están ausentes en el linfoma de la zona marginal nodal y ayudan a confirmar su origen nodal.
La secuenciación de nueva generación puede identificar mutaciones en genes como KMT2D, PTPRD, KLF2, CARD11, CREBBP y TNFAIP3, que se mutan recurrentemente en el linfoma de la zona marginal nodal. La mutación de PTPRD, en particular, se asocia con mayor frecuencia al linfoma de la zona marginal nodal, aunque se encuentra solo en aproximadamente el 20 % de los casos. La mutación de MYD88 es rara en el linfoma de la zona marginal nodal, y su detección favorece fuertemente el diagnóstico de linfoma linfoplasmocítico. El perfil molecular completo no es un requisito rutinario para el diagnóstico, pero puede utilizarse en casos ambiguos o para caracterizar mejor la enfermedad.
Para obtener más información sobre biomarcadores y pruebas moleculares en cánceres de sangre, visite la sección de Biomarcadores y Pruebas Genéticas.
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un factor de riesgo conocido para los linfomas de la zona marginal, incluido el linfoma de la zona marginal ganglionar. El VHC estimula directamente receptores específicos de las células B, lo que favorece la supervivencia y proliferación de ciertos clones de células B con el tiempo. En pacientes con VHC positivo y linfoma de la zona marginal ganglionar, el tratamiento de la infección por hepatitis C con antivirales puede provocar la regresión del linfoma en una proporción significativa de casos, sin necesidad de quimioterapia ni inmunoterapia. Este es uno de los pocos casos en oncología en los que el tratamiento de una infección subyacente puede controlar directamente el cáncer.
Por este motivo, la prueba de detección del VHC es un procedimiento estándar en el estudio de todos los pacientes diagnosticados con linfoma de la zona marginal nodal. Si se detecta el VHC, su equipo médico se coordinará con un especialista en enfermedades infecciosas o hepatología para analizar el tratamiento antiviral antes o durante la terapia dirigida al linfoma, según la gravedad de la enfermedad.
El linfoma de la zona marginal ganglionar se clasifica según la clasificación de Lugano, que describe la extensión de la diseminación del linfoma en el organismo. La estadificación se basa en imágenes de tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC), análisis de sangre y biopsia de médula ósea. La afectación de la médula ósea se presenta en una proporción significativa de pacientes y puede aumentar el estadio de la enfermedad.
Las letras A y B se añaden para indicar la ausencia (A) o la presencia (B) de los síntomas B: fiebre, sudoración nocturna profusa y pérdida de peso involuntaria superior al 10 % del peso corporal en seis meses. La mayoría de los pacientes con linfoma de la zona marginal ganglionar se presentan en una etapa avanzada (III o IV), aunque, a pesar de ello, la enfermedad tiende a tener un curso indolente.
Al igual que otros linfomas indolentes, el linfoma de la zona marginal ganglionar puede transformarse ocasionalmente en un linfoma más agresivo, generalmente un linfoma difuso de células B grandes . Esto ocurre en aproximadamente el 5 % de los pacientes. La transformación suele indicar un cambio significativo en el comportamiento de la enfermedad y requiere un tratamiento más intensivo.
Entre los signos que pueden sugerir una transformación se incluyen un aumento repentino y rápido del tamaño de uno o más ganglios linfáticos, nuevos síntomas B (fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso), un aumento brusco de la LDH (un marcador sanguíneo de la renovación celular) o la afectación de nuevas localizaciones. Para confirmar la transformación, es necesaria una nueva biopsia de la localización de mayor crecimiento o metabólicamente más activa, identificada mediante PET/CT. En el momento del diagnóstico, se examina todo el tejido linfomatoso para detectar cualquier indicio de transformación, y si se presenta, se describirá en el informe de patología.
El linfoma de la zona marginal nodal es una enfermedad indolente con una supervivencia global media superior a los 10 años. Sin embargo, afecta a la esperanza de vida a largo plazo, y la mayoría de los pacientes experimentan un patrón de progresión de la enfermedad y respuesta al tratamiento a lo largo del tiempo, en lugar de un único episodio curativo.
El factor pronóstico adverso más importante es la progresión temprana: enfermedad que progresa o recae dentro de los 24 meses posteriores al inicio del tratamiento de primera línea. Esto ocurre en aproximadamente el 20 % de los pacientes y se asocia con una supervivencia media considerablemente menor, de 3 a 5 años. Los pacientes más jóvenes generalmente tienen un mejor pronóstico que los mayores. La transformación a un linfoma agresivo, que ocurre en aproximadamente el 5 % de los pacientes, se asocia con un mal pronóstico. En pacientes con VHC positivo, lograr la eliminación virológica mediante terapia antiviral se asocia con una mejor supervivencia global.
El manejo del linfoma de la zona marginal ganglionar depende del estadio, la sintomatología, la progresión de la enfermedad, el estado de infección por VHC y factores individuales del paciente. Dado que la enfermedad es indolente y el tratamiento no es curativo en la mayoría de los casos avanzados, el enfoque general es similar al utilizado para otros linfomas indolentes.
En pacientes con VHC positivo, se prioriza la terapia antiviral, que puede lograr la regresión del linfoma sin tratamiento adicional. En pacientes con enfermedad en estadio limitado (estadios I-II) y sin asociación con el VHC, la radioterapia en el sitio afectado puede lograr un control duradero de la enfermedad y se utiliza con intención curativa en algunos casos. En pacientes con enfermedad en estadio avanzado y sin síntomas, la vigilancia activa (observación y espera) es una estrategia inicial aceptable: el tratamiento se pospone hasta que el linfoma cause síntomas, crezca rápidamente, afecte el recuento sanguíneo o cumpla con los criterios que justifiquen la intervención.
Cuando se requiere tratamiento, el enfoque más común es la inmunoterapia con rituximab (anticuerpo anti-CD20) solo o combinado con quimioterapia (quimioinmunoterapia). Los regímenes basados en rituximab, como R-CHOP, R-CVP o bendamustina-rituximab, se utilizan según la situación clínica. En algunos pacientes, se puede recomendar el tratamiento de mantenimiento con rituximab después de la quimioinmunoterapia para prolongar la remisión. Para la enfermedad recidivante, las opciones incluyen combinaciones alternativas de quimioinmunoterapia, inhibidores de PI3K u otros regímenes utilizados en linfomas de células B indolentes.
Todos los pacientes requieren un seguimiento continuo con análisis de sangre y pruebas de imagen periódicas, y una reevaluación inmediata si los síntomas cambian o si se produce un nuevo agrandamiento de los ganglios linfáticos.
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