HER2 nel carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea

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HER2 , noto anche come ERBB2, è un gene che, quando iperattivo, stimola la crescita delle cellule tumorali. HER2 è noto soprattutto per il suo ruolo nel tumore al seno, ma è anche uno dei biomarcatori più importanti nel tumore dello stomaco (tumore gastrico) e della giunzione gastroesofagea (la zona in cui l'esofago si unisce allo stomaco). Un "biomarcatore" è una caratteristica misurabile del tumore, come ad esempio una variazione di un gene o di una proteina sulla superficie delle cellule, che fornisce ai medici informazioni che non possono ottenere semplicemente osservando le cellule al microscopio. Quando un tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea è HER2-positivo, può rispondere a una classe di farmaci che agiscono specificamente sulla proteina HER2.

Questo articolo vi aiuterà a comprendere il significato di un risultato HER2 in un referto istologico per il cancro gastrico o della giunzione gastroesofagea, perché viene eseguito il test, come viene effettuato e come il risultato può guidare le decisioni terapeutiche. Il test HER2 è ormai parte integrante della valutazione diagnostica di questi tumori in fase avanzata. Il riscontro di un'alterazione del gene HER2 non modifica il tipo di tumore e non si tratta di una mutazione ereditaria trasmessa in famiglia. È un'alterazione che si verifica all'interno del tumore stesso e la sua importanza principale risiede nel fatto che apre la strada a specifiche opzioni terapeutiche.

Cos'è HER2 e cosa fa

HER2 è un gene che fornisce le istruzioni per la produzione di una proteina, il recettore HER2, che si trova sulla superficie delle cellule e contribuisce a ricevere i segnali che inducono la cellula a crescere e dividersi. In una cellula sana, è presente una quantità normale di proteina HER2 che contribuisce a regolare la crescita in modo controllato. Quando il gene HER2 viene amplificato, ovvero quando sono presenti copie extra del gene, la cellula produce una quantità eccessiva di proteina HER2. Questo inonda la superficie cellulare di recettori che inviano continuamente segnali di crescita, anche quando la cellula dovrebbe smettere di dividersi. Il risultato è una crescita incontrollata che alimenta il tumore.

Nei tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea, l'iperattività di HER2 è quasi sempre dovuta a un'alterazione somatica, ovvero un cambiamento che si verifica nelle cellule tumorali durante la vita del paziente, piuttosto che a un'ereditarietà. Il meccanismo usuale è l'amplificazione del gene HER2, che porta alla sovraespressione della proteina HER2 sulla superficie delle cellule tumorali. Poiché questa proteina iperattiva può essere bloccata in modo specifico da farmaci mirati, la sua identificazione rappresenta un passo importante nella pianificazione del trattamento per la malattia in stadio avanzato.

Quanto è comune l'alterazione del gene HER2 nel carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea?

L'iperespressione o l'amplificazione di HER2 si riscontra in circa il 10-15% dei tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea. La frequenza non è uniforme in tutti questi tumori, e alcuni modelli sono importanti da comprendere perché influenzano la probabilità di un risultato HER2-positivo.

Posizione - La positività all'HER2 è leggermente più comune nei tumori della giunzione gastroesofagea e della parte superiore dello stomaco rispetto ai tumori della parte inferiore dello stomaco.
Tipo microscopico — I tumori gastrici vengono spesso suddivisi in tipo intestinale e tipo diffuso in base all'aspetto e alla crescita delle cellule al microscopio. La positività all'HER2 è più comune nel tipo intestinale che nel tipo diffuso.
Eterogeneità del tumore — È risaputo che i tumori gastrici sono "eterogenei", ovvero la proteina HER2 può essere presente in alcune aree del tumore e assente in altre. Questa caratteristica è più accentuata rispetto al tumore al seno ed è il motivo principale per cui le linee guida per i test diagnostici del tumore gastrico sono state concepite in modo diverso, come descritto di seguito.

Perché viene eseguito il test?

Il test HER2 nel carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea viene eseguito principalmente per determinare se il tumore è suscettibile di rispondere alla terapia mirata a HER2. Un risultato positivo identifica i pazienti che potrebbero beneficiare di farmaci che bloccano la proteina HER2 e le attuali linee guida raccomandano il test HER2 per tutti i pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea in stadio avanzato (localmente avanzato, recidivante o metastatico) come parte degli esami di routine. Poiché i farmaci mirati a HER2 sono efficaci solo quando la proteina HER2 è iperattiva, il test viene utilizzato per stabilire se questi farmaci rappresentano un'opzione terapeutica.

Il test HER2 viene in genere eseguito quando il tumore viene diagnosticato per la prima volta in fase avanzata, spesso sulla biopsia iniziale. Il risultato è uno dei diversi biomarcatori, insieme a PD-L1 e altri, che contribuiscono a definire la scelta del trattamento di prima linea. Il test HER2 non è generalmente necessario per i tumori in fase molto precoce che vengono rimossi chirurgicamente senza evidenza di metastasi, poiché i farmaci mirati a HER2 vengono utilizzati nella fase avanzata.

Come viene eseguito il test

Il test HER2 nel carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea viene eseguito su tessuto tumorale prelevato tramite biopsia o su un campione asportato chirurgicamente. Si utilizzano due test, spesso in sequenza, e i criteri per definire un risultato positivo sono stati adattati specificamente per il carcinoma gastrico, poiché questi tumori si colorano in modo diverso rispetto al carcinoma mammario e tendono ad essere più eterogenei.

Immunoistochimica (IHC)

L'immunoistochimica (IHC) è solitamente il primo passo. Questo test utilizza anticorpi per colorare il tessuto per la proteina HER2 e un patologo valuta il pattern e l'intensità della colorazione al microscopio. I risultati vengono riportati su una scala da 0 a 3+:

0 (negativo) — Nessuna colorazione, oppure colorazione di membrana in meno del 10% delle cellule tumorali (su resezione) o in meno di cinque cellule raggruppate (su biopsia). Il tumore è HER2-negativo.
1+ (negativo) — Colorazione della membrana cellulare debole, appena percettibile. Il tumore è HER2-negativo.
2+ (equivoco) — Colorazione da debole a moderata della membrana basolaterale o laterale. Il risultato è incerto e richiede ulteriori test con ibridazione in situ per determinare se il gene HER2 è effettivamente amplificato.
3+ (positivo) — Colorazione intensa, completa, basolaterale o della membrana laterale. Il tumore è HER2-positivo.

Due caratteristiche della valutazione dell'HER2 gastrico differiscono da quelle del tumore al seno. In primo luogo, la colorazione è spesso "basolaterale" o "laterale" anziché avvolgere completamente la cellula, risultando in un pattern a U incompleto che viene comunque considerato positivo. In secondo luogo, le soglie differiscono tra una piccola biopsia e un campione chirurgico più ampio: in una biopsia, anche un piccolo gruppo di cellule fortemente colorate (almeno cinque) può essere sufficiente per definire un risultato positivo, poiché il tumore può essere eterogeneo e il campione bioptico ne preleva solo una piccola parte. In un campione di resezione, la colorazione deve essere presente in almeno il 10% delle cellule tumorali.

Ibridazione in situ (ISH o FISH)

L'ibridazione in situ (ISH), inclusa la forma fluorescente chiamata FISH , quantifica direttamente il numero di copie del gene HER2 nelle cellule tumorali. Se sono presenti un numero di copie significativamente maggiore del normale, il gene è amplificato e il risultato è positivo. L'ISH viene solitamente eseguita quando il risultato dell'IHC è 2+ (equivoco) per stabilire se è presente una vera amplificazione. Un risultato IHC di 3+ è considerato positivo senza necessità di ISH, mentre un risultato di 0 o 1+ è considerato negativo.

Sequenziamento di nuova generazione (NGS)

Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) consente di valutare simultaneamente numerosi geni e di rilevare l'amplificazione di HER2 insieme ad altri biomarcatori rilevanti in un unico test. Poiché la profilazione molecolare completa sta diventando sempre più comune nel carcinoma gastrico avanzato e nel carcinoma della giunzione gastroesofagea, l'NGS viene utilizzato sempre più spesso per rilevare l'amplificazione di HER2 insieme a marcatori come lo stato di MMR e altri. L'immunoistochimica (IHC) rimane il punto di partenza standard per l'analisi specifica di HER2.

Modalità di comunicazione dei risultati

I risultati relativi all'HER2 nel carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea compaiono nella sezione dei biomarcatori o dei test molecolari del referto istopatologico. I risultati vengono descritti comunemente in diversi modi:

HER2-negativo (IHC 0 o 1+) — Il tumore non mostra una significativa sovraespressione della proteina HER2. Sulla base di questo risultato, la terapia mirata a HER2 non è indicata.
HER2 dubbio (IHC 2+) — Il risultato è incerto ed è necessaria l'ibridazione in situ per determinare se il gene HER2 è amplificato. Il referto potrebbe indicare che questo test di approfondimento è stato o sarà richiesto.
HER2-positivo (IHC 3+ o IHC 2+ con amplificazione ISH confermata) — Il tumore presenta una sovraespressione della proteina HER2 e/o un'amplificazione del gene HER2. Questo risultato può rendere il paziente idoneo alla terapia mirata contro HER2.
Amplificazione di HER2 tramite NGS — Se analizzato mediante sequenziamento di nuova generazione, il referto potrebbe descrivere l'amplificazione di HER2 come un aumento del numero di copie del gene. L'interpretazione dipende dal grado di amplificazione e dal contesto generale del test.

Cosa significa il risultato

HER2-negativo

Un risultato HER2-negativo significa che la terapia mirata a HER2 non è indicata in base a questo test. Questo è il risultato più comune, poiché la maggior parte dei tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea sono HER2-negativi. Un risultato HER2 negativo non influisce sull'idoneità ad altri trattamenti; l'équipe medica valuterà le opzioni in base ad altri riscontri, tra cui lo stato di PD-L1, lo stato del sistema di riparazione del DNA (MMR) e, nello stomaco, la Claudina 18.2, ciascuno dei quali è descritto in un articolo a parte.

Risultato equivoco per HER2 (IHC 2+)

Un risultato equivoco significa che la colorazione immunoistochimica rientra in un intervallo intermedio che, da solo, non può confermare la presenza di una significativa sovraespressione di HER2. In tal caso, viene eseguita l'ibridazione in situ per verificare l'eventuale amplificazione del gene HER2. Se l'amplificazione viene confermata, il tumore viene riclassificato come HER2-positivo; in caso contrario, viene riclassificato come HER2-negativo. Se il referto indica attualmente un risultato di 2+, l'équipe medica spiegherà se sono stati richiesti ulteriori test di conferma e cosa aspettarsi in seguito.

HER2-positivo

Un risultato HER2-positivo, confermato da colorazione IHC 3+ o da amplificazione confermata mediante ISH in un caso IHC 2+, è un riscontro clinicamente rilevante nel carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea in stadio avanzato. Significa che il tumore è in parte guidato da un'iperattività del recettore HER2 e che la terapia mirata a HER2 può essere efficace. Poiché i tumori gastrici possono essere eterogenei, un risultato HER2-positivo riflette le aree del tumore analizzate, motivo per cui il test viene eseguito con attenzione e talvolta ripetuto in caso di successiva biopsia del tumore.

Implicazioni terapeutiche del carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea HER2-positivo

Il risultato del test HER2 aiuta l'équipe medica a stabilire se i farmaci mirati a HER2 debbano essere inclusi nel piano terapeutico. Il referto istologico non prescrive un trattamento; un risultato HER2-positivo, piuttosto, identifica un'opzione che l'équipe di oncologia medica discute con la paziente, valutandola insieme allo stato di PD-L1, allo stadio del tumore, ai trattamenti precedenti e allo stato di salute generale.

Trastuzumab in combinazione con la chemioterapia (prima linea)

Il trastuzumab (Herceptin) è un anticorpo monoclonale, una proteina prodotta in laboratorio che si lega al recettore HER2 sulla superficie cellulare e ne blocca l'attività. Per il carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea HER2-positivo in stadio avanzato, l'aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia di prima linea è un approccio standard da quando lo studio ToGA ha dimostrato che questa combinazione migliora la sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia. Questa è stata la prima terapia mirata approvata per questi tumori e rimane un pilastro del trattamento della malattia HER2-positiva.

Aggiunta dell'immunoterapia (pembrolizumab)

Più recentemente, l'inibitore del checkpoint immunitario pembrolizumab (Keytruda) è stato aggiunto al trastuzumab più chemioterapia come opzione di prima linea per il carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea HER2-positivo, sulla base dello studio KEYNOTE-811. Questo è uno dei motivi per cui HER2 e PD-L1 vengono spesso considerati insieme: la combinazione di un risultato HER2-positivo e dello stato di PD-L1 aiuta l'équipe a decidere se aggiungere l'immunoterapia al trattamento mirato a HER2. Il tuo oncologo ti spiegherà come i tuoi risultati specifici si inseriscono in questo quadro.

Trastuzumab deruxtecan (Enhertu; T-DXd)

Il trastuzumab deruxtecan (T-DXd; Enhertu) è un coniugato anticorpo-farmaco. Lega l'anticorpo trastuzumab, che ha come bersaglio il recettore HER2, a un agente chemioterapico. L'anticorpo funge da veicolo di rilascio, individuando le cellule che esprimono il recettore HER2; una volta che il farmaco si lega a HER2 ed è stato assorbito dalla cellula tumorale, rilascia al suo interno il chemioterapico, uccidendo la cellula dall'interno. Il T-DXd è approvato per il trattamento del carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea HER2-positivo, progredito dopo precedenti trattamenti mirati a HER2, sulla base degli studi DESTINY-Gastric, e rappresenta un'opzione terapeutica nelle fasi avanzate della malattia. Il T-DXd presenta una specifica complicanza in termini di sicurezza, la malattia polmonare interstiziale (infiammazione del tessuto polmonare), che richiede un monitoraggio e che verrà discusso con l'équipe oncologica qualora si ritenga opportuno utilizzare questo farmaco.

Come le opzioni si combinano tra loro

Per la maggior parte delle pazienti con malattia HER2-positiva in stadio avanzato, si utilizza inizialmente il trastuzumab in combinazione con la chemioterapia (con l'aggiunta di pembrolizumab nei casi appropriati), e il T-DXd viene preso in considerazione in un secondo momento, qualora la malattia progredisca. La sequenza esatta dipende dallo stato di PD-L1, dai trattamenti precedenti, dallo stato di salute generale e dalle caratteristiche specifiche del tumore. Poiché lo stato di HER2 può occasionalmente variare nel tempo o differire tra il tumore primario e le sedi di metastasi, a volte si considera la ripetizione del test quando si esegue una nuova biopsia.

Lo stato di HER2 ha implicazioni ereditarie?

Nel carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea, l'amplificazione di HER2 è quasi sempre somatica, ovvero si manifesta all'interno delle cellule tumorali nel corso della vita di una persona e non è ereditaria. Pertanto, un risultato positivo per HER2 non indica un rischio ereditario di cancro per i familiari e non richiede, di per sé, una consulenza genetica o test familiari. Il rischio ereditario di carcinoma gastrico viene valutato attraverso altri metodi, come i test relativi allo stato del sistema di riparazione del DNA (MMR) e a determinate sindromi ereditarie, piuttosto che attraverso lo stato di HER2. Il risultato di HER2 nel referto istologico serve a guidare il trattamento del tumore già presente.

Cosa succede dopo

Una volta completato il test HER2, il risultato entra a far parte delle informazioni che l'équipe medica utilizza per pianificare la terapia. I passaggi successivi dipendono dal risultato:

Se il risultato è HER2-negativo (IHC 0 o 1+), La terapia mirata a HER2 non è indicata e il piano di trattamento procede sulla base di altri biomarcatori (come PD-L1, stato MMR e Claudina 18.2 nello stomaco) e dello stadio del tumore.
Se il risultato è equivoco per HER2 (IHC 2+), L'ibridazione in situ viene eseguita per determinare se il gene HER2 è amplificato e l'équipe medica illustra i passaggi successivi una volta ottenuta la conferma.
Se il risultato è HER2-positivo, Il team oncologico discute il trattamento mirato a HER2, in genere trastuzumab con chemioterapia come terapia di prima linea (con pembrolizumab aggiunto nei casi appropriati) e T-DXd in fasi successive, tenendo conto dello stato di PD-L1, dei trattamenti precedenti e dello stato di salute generale.

La cura di questi tumori di solito coinvolge un team multidisciplinare che può includere un oncologo medico, un chirurgo, un radioterapista, un gastroenterologo e un patologo. L'oncologo medico generalmente prende le decisioni in merito alla terapia sistemica. Se si inizia una terapia mirata a HER2, i pazienti vengono monitorati per la risposta e gli effetti collaterali, e vengono effettuati esami di imaging regolari e visite di controllo per monitorare la risposta del tumore.

Domande da porre al medico

Il mio tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea è stato sottoposto al test per la presenza di HER2? Qual è stato il risultato?
Se il mio risultato fosse IHC 2+ (equivoco), è stata richiesta l'ibridazione in situ per confermare o escludere l'amplificazione di HER2?
Se il mio tumore è HER2-positivo, posso essere trattata con trastuzumab in combinazione con la chemioterapia?
È opportuno aggiungere l'immunoterapia con pembrolizumab al mio trattamento? E in che modo il risultato del mio test PD-L1 influisce su questa decisione?
Se il mio tumore dovesse progredire, il trastuzumab deruxtecan (T-DXd) potrebbe essere un'opzione per me?
A quali effetti collaterali devo prestare attenzione con la terapia mirata a HER2, inclusi i rischi polmonari associati a T-DXd?
È possibile che il risultato del test HER2 differisca tra il tumore originale e le altre sedi, e che sia necessario ripetere l'esame?
Come si integrano i risultati degli altri miei biomarcatori, come PD-L1, stato MMR e Claudina 18.2, con il risultato HER2?
Se il mio tumore è HER2-negativo, quali opzioni terapeutiche sono disponibili?
Il mio risultato HER2 ha delle implicazioni per i miei familiari?