Linfoma periferico a cellule T non altrimenti specificato: come interpretare il referto istologico

Di Jason Wasserman MD PhD FRCPC
21 aprile 2026

Linfoma a cellule T periferiche, non altrimenti specificato (PTCL-NOS), è un tumore del sangue aggressivo che inizia negli adulti Cellule T — i globuli bianchi che normalmente coordinano le risposte immunitarie, aiutano a combattere le infezioni e regolano il sistema immunitario. La parola "periferico" non significa che il cancro si trovi ai margini del corpo; significa che il linfoma ha origine da cellule T mature che hanno già completato il loro sviluppo nel timo (l'organo in cui si formano le cellule T) e circolano nel linfonodi, sangue e tessuti. "Non altrimenti specificato" (NOS) significa che, dopo approfonditi test, questo linfoma non soddisfa i criteri per nessuno degli altri sottotipi specifici riconosciuti di linfoma a cellule T; si tratta quindi di quella che i patologi chiamano una diagnosi di esclusione. Prima di formulare questa diagnosi, viene eseguito un pannello completo di test per escludere AITL, ALCL, linfoma extranodale a cellule NK/T, leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto e altri tipi definiti di linfoma a cellule T. Il PTCL-NOS è il sottotipo più comune di linfoma a cellule T periferiche, rappresentando circa il 25-30% di tutti i linfomi a cellule T, ed è riscontrato in pazienti in tutto il mondo. Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico, il significato di ciascun termine e perché è importante per la tua cura.

Quali sono i sintomi del linfoma periferico a cellule T NAS?

Il PTCL-NOS si presenta tipicamente con gonfiore indolore in rapido aumento linfonodi — più comunemente nel collo, nelle ascelle o nell'inguine. Poiché la malattia spesso coinvolge sedi al di fuori dei linfonodi (malattia extranodale), i sintomi possono anche riflettere il coinvolgimento del fegato (causando fastidio nella parte superiore destra dell'addome o ittero), della milza (causando pienezza o fastidio nella parte superiore sinistra dell'addome), del midollo osseo (causando affaticamento, facile formazione di lividi o aumento delle infezioni dovute a bassi livelli di globuli rossi) o della pelle (causando noduli, protuberanze o ulcere). Il coinvolgimento del tratto gastrointestinale può causare dolore addominale, sanguinamento o diarrea.

I sintomi sistemici generali, detti sintomi B, sono molto comuni e possono essere evidenti all'esordio. Tra questi si annoverano la febbre (in particolare febbri persistenti o ricorrenti in assenza di infezioni evidenti), sudorazione notturna profusa e una significativa perdita di peso involontaria, superiore al 10% del peso corporeo in sei mesi. Anche la stanchezza è frequente. Alcuni pazienti manifestano un prurito intenso e generalizzato (prurito) o sviluppano un aumento degli eosinofili nel sangue, un fenomeno correlato alle proteine immunitarie rilasciate dalle cellule del linfoma, chiamate citochine.

In rari casi, può svilupparsi una grave complicanza chiamata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), in cui il sistema immunitario si attiva in modo eccessivo e inizia a distruggere le cellule del sangue del corpo stesso. L'HLH causa febbre alta, ingrossamento del fegato e della milza, valori ematici molto bassi e può essere potenzialmente letale; richiede una diagnosi e un trattamento urgenti.

Poiché il PTCL-NOS è aggressivo e i sintomi possono peggiorare rapidamente nel giro di poche settimane, una valutazione medica tempestiva, una biopsia e un trattamento sono fondamentali.

Quali sono le cause del linfoma periferico a cellule T NAS?

Le cause esatte del PTCL-NOS non sono ancora del tutto chiare. Il linfoma origina da alterazioni genetiche acquisite in una singola cellula T matura – alterazioni che si accumulano nel corso della vita di una persona anziché essere ereditate – che consentono alla cellula di sopravvivere e proliferare in modo anomalo, producendo una popolazione di cellule T anomale identiche (un clone). Nella maggior parte dei casi non viene identificato alcun fattore scatenante specifico.

Alcuni fattori sono associati a un aumento del rischio. Virus di Epstein-Barr (EBV) Si trova all'interno delle cellule del linfoma in un sottogruppo di casi di PTCL-NOS e può contribuire allo sviluppo del linfoma in questi casi. Un sistema immunitario indebolito, a causa di infezione da HIV, trapianto d'organo o altre cause, aumenta il rischio complessivo di linfomi a cellule T. Nei pazienti con malattie autoimmuni trattati con terapie immunosoppressive, in particolare metotrexato, è stato segnalato un piccolo numero di casi di linfoma, incluso il PTCL-NOS, e la riduzione dell'immunosoppressione può talvolta causare la regressione.

Recenti ricerche molecolari hanno identificato due principali gruppi biologici all'interno del PTCL-NOS, basati sulle proteine regolatrici delle cellule T a cui le cellule linfomatose assomigliano maggiormente. I casi che assomigliano a un tipo di cellula T helper guidata da una proteina chiamata GATA3 tendono ad avere un comportamento più aggressivo, mentre i casi che assomigliano a un diverso tipo di cellula T helper guidata da una proteina chiamata TBX21 tendono ad avere un decorso leggermente più favorevole. Questi gruppi molecolari stanno iniziando ad apparire in alcuni referti istopatologici e rappresentano un'area di ricerca attiva che potrebbe in futuro guidare approcci terapeutici più mirati.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di PTCL-NOS richiede l'esame del tessuto al microscopio e non può essere fatta solo sulla base di esami del sangue, immagini o reperti clinici. Un'escissione biopsia La rimozione completa di un linfonodo è fortemente preferibile, poiché è necessaria l'intera architettura del linfonodo per caratterizzarne il modello di crescita ed eseguire gli esami diagnostici completi richiesti. La biopsia con ago tranciante viene utilizzata quando la biopsia escissionale non è possibile, sebbene fornisca una quantità di tessuto inferiore e possa rendere più difficile la valutazione completa.

Una volta ottenuto il tessuto, il patologo esegue una vasta gamma di test: immunoistochimica (IHC) per caratterizzare il profilo di espressione proteica delle cellule; citometria a flusso per analizzare in dettaglio le proteine della superficie cellulare; e il test di riarrangiamento del gene del recettore delle cellule T (TCR) per confermare che le cellule T siano clonali (derivanti da una singola cellula anomala). La diagnosi di PTCL-NOS viene stabilita solo dopo che questi test hanno escluso tutti gli altri sottotipi definiti di linfoma a cellule T, tra cui il linfoma angioimmunoblastico a cellule T, il linfoma anaplastico a grandi cellule ALK-positivo e ALK-negativo, il linfoma extranodale a cellule NK/T, la leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto e altri. Per questo motivo, il referto istopatologico del PTCL-NOS spesso documenta non solo quali proteine sono presenti, ma anche quali altre diagnosi sono state considerate ed escluse.

Una volta stabilita la diagnosi istologica, la stadiazione comprende la PET/CT, esami del sangue tra cui LDH ed emocromo completo, biopsia del midollo osseo e, in alcuni casi, esame del liquido cerebrospinale. Il test per HIV e HTLV-1 è raccomandato per tutti i pazienti con linfoma a cellule T di nuova diagnosi, poiché l'infezione da HTLV-1 causa una malattia distinta (leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto) che richiede un trattamento specifico.

Che aspetto ha al microscopio il linfoma periferico a cellule T non altrimenti specificato?

Il PTCL-NOS presenta un'ampia varietà di aspetti al microscopio: questa variabilità è una delle sue caratteristiche distintive e contribuisce a spiegare perché la sua classificazione possa risultare complessa. Il linfonodo è tipicamente obliterato (la normale architettura viene sostituita) parzialmente o completamente da cellule T anomale, che crescono in lamine o aggregati diffusi nelle zone T, ovvero le aree del linfonodo in cui normalmente risiedono le cellule T, chiamate paracorteccia.

Le cellule T anomale stesse variano considerevolmente per dimensioni e forma da un caso all'altro. Nella maggior parte dei casi si osserva una miscela di cellule di medie e grandi dimensioni con nuclei irregolari o ripiegati, nucleoli prominenti (strutture dense all'interno del nucleo) e una moderata quantità di citoplasma pallido (il materiale che circonda il nucleo). Le cellule mostrano frequenti figure mitotiche – cellule colte nell'atto di dividersi – che riflettono la natura aggressiva e a rapida proliferazione del linfoma. In alcuni casi, predominano cellule di piccole e medie dimensioni con citoplasma chiaro; in altri, predominano cellule di grandi dimensioni.

Una caratteristica microscopica tipica del PTCL-NOS è la presenza di prominenti venule ad alto endotelio (HEV), ovvero vasi sanguigni ispessiti e cuboidali che si trovano nello sfondo del tumore e che normalmente non sono evidenti in un linfonodo a riposo. La loro presenza è un utile indizio diagnostico e riflette l'ambiente citochinico anomalo creato dalle cellule del linfoma.

Migliori Lo sfondo del tumore in genere contiene una miscela di cellule immunitarie reattive non cancerose, piccole e sparse linfociti, plasmacellule, eosinofili, istiociti, e talvolta istiociti epitelioidi (istiociti con (un aspetto caratteristico, allungato e attivato). La composizione di questo sfondo reattivo varia tra i casi e non influisce in modo significativo sulla diagnosi, ma i casi con molti eosinofili nello sfondo sono spesso associati a cellule tumorali EBV-positive.

Risultati dell'immunoistochimica

L'immunoistochimica L'immunoistochimica (IHC) è un test di laboratorio eseguito su tessuto bioptico che utilizza anticorpi appositamente preparati per rilevare proteine specifiche all'interno delle cellule. Ogni anticorpo produce un cambiamento di colore visibile in corrispondenza della proteina bersaglio, che il patologo può osservare al microscopio. Nel linfoma a cellule T periferiche non altrimenti specificato (PTCL-NOS), l'IHC ha diverse finalità: conferma l'identità di cellula T delle cellule linfomatose; identifica il sottotipo di cellula T (helper o citotossica) a cui il linfoma assomiglia maggiormente; rileva la perdita aberrante di proteine normalmente presenti sulle cellule T (il che supporta la diagnosi di linfoma rispetto a condizioni reattive); e testa la presenza di marcatori, in particolare il CD30, che hanno implicazioni dirette per il trattamento. Ogni risultato viene riportato come positivo (la proteina è presente) o negativo (la proteina è assente).

CD3 — Positivo Nella maggior parte dei casi (può essere ridotto o assente in alcuni). Il CD3 è il marcatore di superficie più affidabile delle cellule T e conferma l'origine delle cellule T. La sua espressione può essere più debole rispetto alle cellule T normali.
CD2, CD5, CD7 — Variabili. Si tratta di marcatori di superficie aggiuntivi delle cellule T, normalmente espressi sulle cellule T mature. Nel PTCL-NOS, uno o più di questi marcatori sono comunemente assenti o ridotti, una condizione chiamata perdita aberrante dell'antigene. La perdita aberrante dell'antigene è un indizio importante che le cellule T sono neoplastiche (cancerose) anziché normali, poiché le cellule T normali esprimono in modo affidabile tutti questi marcatori. Il modello specifico di perdita è riportato nel referto istopatologico.
CD4 — Positivo Nella maggior parte dei casi, il CD4 è un marcatore delle cellule T helper, ovvero il sottogruppo di cellule T che coordina le risposte immunitarie. La maggior parte dei casi di PTCL-NOS è CD4-positiva, a testimonianza della loro origine dalle cellule T helper. I casi con un'espressione di CD4 molto elevata spesso corrispondono al sottogruppo molecolare GATA3.
CD8 — Positivo In una minoranza di casi. Il CD8 è un marcatore dei linfociti T citotossici, ovvero il sottogruppo di linfociti T che uccidono direttamente le cellule infette o anomale. La maggior parte dei casi di PTCL-NOS CD8-positivi appartiene al sottogruppo molecolare TBX21 e può anche esprimere proteine dei granuli citotossici (vedi sotto). Alcuni casi esprimono sia CD4 che CD8, mentre altri non esprimono nessuno dei due.
TIA1, Granzima B, Perforina — Variabile. Si tratta di proteine dei granuli citotossici, armi molecolari utilizzate dai linfociti T citotossici per uccidere le cellule bersaglio. La loro espressione nelle cellule del linfoma indica una differenziazione citotossica ed è più comune nei casi CD8-positivi. La positività ai marcatori citotossici è riportata nel referto ed è una delle caratteristiche che aiutano ad assegnare il sottogruppo molecolare.
CD30 — Positivo In circa il 20-30% dei casi, di solito in una minoranza delle cellule tumorali piuttosto che in modo uniforme. Il CD30 è uno dei reperti immunoistochimici clinicamente più importanti nel PTCL-NOS perché la sua presenza può rendere i pazienti idonei al brentuximab vedotin, una terapia farmacologica a base di anticorpi che somministra la chemioterapia direttamente alle cellule CD30-positive. Un PTCL-NOS CD30-positivo trattato con brentuximab vedotin in combinazione con chemioterapia CHP (BV-CHP) ha risultati migliori rispetto al CHOP standard nei casi CD30-positivi.
EBER — Variabile. L'ibridazione in situ EBER viene eseguita per rilevare EBV all'interno delle cellule del linfoma. Un risultato positivo per le cellule T identifica il caso come PTCL-NOS associato a EBV.
ALK — Negativo. La proteina ALK è il marcatore distintivo del linfoma anaplastico a grandi cellule ALK-positivo. La sua assenza nel PTCL-NOS è uno dei criteri per escludere tale diagnosi.
CD20, PAX5 — Negativo. Questi marcatori delle cellule B sono assenti, a conferma che il linfoma non è di origine B.
Ki-67 - Alto, In genere, la percentuale è compresa tra il 40% e l'80% o superiore, a testimonianza della natura aggressiva e della rapida proliferazione di questo linfoma.

test di riarrangiamento del gene del recettore delle cellule T (TCR)

Il test di riarrangiamento del gene del recettore delle cellule T (TCR), noto anche come test di clonalità del TCR, è un test molecolare eseguito sul tessuto bioptico per determinare se le cellule T presenti nel campione sono clonali (tutte derivate da un'unica cellula progenitrice anomala) o policlonali (molte cellule T diverse, come ci si aspetterebbe in una normale risposta immunitaria o in una condizione reattiva).

Normalmente, le cellule T generano un'enorme diversità nei loro recettori delle cellule T (TCR), ovvero le proteine di superficie che utilizzano per riconoscere infezioni specifiche, attraverso un processo di riarrangiamento controllato del DNA. Questa diversità fa sì che in un linfonodo sano le cellule T presentino migliaia di diverse configurazioni del gene TCR. Nel linfoma a cellule T, tutte le cellule maligne derivano da una singola cellula T trasformata e pertanto presentano un identico riarrangiamento del gene TCR, un fenomeno chiamato clonalità. L'individuazione di questo riarrangiamento clonale del TCR mediante test basati sulla PCR fornisce la prova molecolare che una popolazione di cellule T è neoplastica e non reattiva.

Un risultato clonale supporta la diagnosi di linfoma a cellule T, ma è importante sapere che la clonalità da sola non conferma il linfoma: piccole popolazioni clonali di cellule T possono occasionalmente essere riscontrate in condizioni benigne. Viceversa, un risultato policlonale non esclude il linfoma se le caratteristiche cliniche e patologiche sono altrimenti diagnostiche. Il test di clonalità del TCR viene quindi interpretato insieme all'aspetto microscopico e ai risultati dell'immunoistochimica, non come test a sé stante.

Staging

La stadiazione del PTCL-NOS si basa sulla classificazione di Lugano (sistema di Ann Arbor modificato), a sua volta basata su immagini PET/CT e biopsia del midollo osseo. Poiché il PTCL-NOS coinvolge frequentemente più gruppi linfonodali e sedi extranodali al momento della diagnosi, la maggior parte dei pazienti si presenta con una malattia in stadio avanzato (stadio III o IV).

Fase I — È coinvolta una singola regione linfonodale o un singolo sito extranodale.
Fase II — Due o più regioni linfonodali sullo stesso lato del diaframma, oppure una sede extranodale con coinvolgimento dei linfonodi regionali.
Fase III — Sono coinvolte le regioni linfonodali su entrambi i lati del diaframma.
Fase IV — Coinvolgimento extranodale disseminato, ovvero coinvolgimento del midollo osseo, del fegato, dei polmoni o di altri organi distanti.

Oltre alla stadiazione, per stimare la prognosi individuale si utilizza comunemente l'Indice Prognostico per i linfomi a cellule T (punteggio PIT). Il punteggio PIT assegna punti in base a quattro fattori: età superiore a 60 anni, performance status (capacità di svolgere le attività quotidiane), livello di LDH (un marcatore ematico del ricambio cellulare) e coinvolgimento del midollo osseo. I pazienti vengono suddivisi in quattro gruppi di rischio, con una sopravvivenza mediana che varia da meno di un anno (il gruppo a rischio più elevato) a più di sei anni (il gruppo a rischio più basso) con la chemioterapia standard.

Qual è la prognosi?

Il PTCL-NOS è un linfoma aggressivo con una prognosi generalmente meno favorevole rispetto alla maggior parte dei linfomi a cellule B. La sopravvivenza globale a cinque anni si aggira intorno al 30-40% con la chemioterapia standard di prima linea, sebbene gli esiti varino considerevolmente in base alle caratteristiche cliniche, al sottotipo molecolare e al trattamento ricevuto. Il sottogruppo molecolare GATA3 ha una prognosi peggiore rispetto al gruppo TBX21, con tassi di sopravvivenza a cinque anni rispettivamente di circa il 20% e il 40% nelle casistiche pubblicate.

I fattori chiave associati a una prognosi peggiore includono lo stadio avanzato (III-IV), un punteggio PIT elevato, livelli elevati di LDH, il coinvolgimento del midollo osseo, un cattivo stato di performance e il sottogruppo molecolare GATA3. La positività al CD30, pur identificando i pazienti idonei al trattamento con brentuximab vedotin, non conferisce di per sé una prognosi migliore o peggiore: è la disponibilità di terapie mirate che rende il test del CD30 clinicamente importante.

Gli scarsi risultati ottenuti con la chemioterapia standard a base di CHOP hanno stimolato un'intensa ricerca su regimi di prima linea più intensivi, nuove terapie mirate e l'integrazione del trapianto autologo di cellule staminali in prima remissione per i pazienti idonei. I risultati continuano a migliorare con lo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Poiché il PTCL-NOS è aggressivo, il trattamento viene in genere iniziato entro una o due settimane dalla diagnosi. La maggior parte dei pazienti viene indirizzata a un ematologo o a un oncologo specializzato in linfomi con esperienza nei linfomi a cellule T.

Per PTCL-NOS CD30-positivo, il regime di prima linea preferito è BV-CHP — brentuximab vedotin (un coniugato anticorpo-farmaco mirato al CD30) in combinazione con la chemioterapia CHP (ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone, senza vincristina). Lo studio ECHELON-2 ha dimostrato che BV-CHP migliora la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale rispetto al CHOP standard nei linfomi a cellule T periferiche CD30-positivi, rendendo BV-CHP il trattamento standard per i pazienti idonei. Il test CD30 è quindi uno dei primi e più importanti risultati che il team medico prenderà in considerazione nella pianificazione del trattamento.

Per PTCL-NOS CD30-negativo, il trattamento standard di prima linea è CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) o CHOIP (CHOP più etoposide), quest'ultimo spesso preferito nei pazienti più giovani e in buone condizioni fisiche. Tuttavia, gli esiti con i regimi a base di CHOP sono considerevolmente peggiori nei linfomi a cellule T rispetto ai linfomi a cellule B, e la partecipazione agli studi clinici è fortemente incoraggiata. Sono in fase di studio regimi di induzione più intensivi che includono agenti come la romidepsina (un inibitore dell'istone deacetilasi) o il pralatrexato.

Per i pazienti che raggiungono la remissione completa dopo la chemioterapia di prima linea e sono in condizioni fisiche adeguate, consolidamento con trapianto autologo di cellule staminali Il trapianto di cellule staminali (utilizzando le cellule staminali del paziente stesso, raccolte prima della chemioterapia ad alte dosi) è raccomandato in molti centri per prolungare la remissione, sebbene le evidenze a supporto del suo beneficio siano ancora in fase di studio. Il trapianto allogenico di cellule staminali (utilizzando le cellule staminali di un donatore) può essere preso in considerazione in pazienti selezionati, in particolare in caso di recidiva.

Per PTCL-NOS recidivante o refrattarioLe opzioni terapeutiche includono romidepsina, pralatrexato, belinostat (tutti inibitori dell'istone deacetilasi o dell'acido folico), bendamustina, brentuximab vedotin (se CD30-positivo) e la partecipazione a studi clinici che valutano gli inibitori dei checkpoint immunitari e altri nuovi agenti. La terapia con cellule CAR T è oggetto di studio nei linfomi a cellule T, ma non è ancora stata stabilita come trattamento standard.

Se la terapia immunosoppressiva ha contribuito al problema (ad esempio, il metotrexato per una malattia autoimmune), si può valutare la possibilità di ridurre o interrompere l'immunosoppressione nell'ambito del trattamento, previa consultazione con lo specialista che cura la patologia di base.

Domande da porre al medico

Prima di formulare questa diagnosi di PTCL-NOS, sono stati testati ed esclusi tutti gli altri sottotipi specifici di linfoma a cellule T?
Il mio linfoma è CD30-positivo e posso quindi essere trattato con BV-CHP anziché con CHOP standard?
È stato eseguito il test EBER per verificare la presenza del virus di Epstein-Barr (EBV) nelle cellule del linfoma?
È stato effettuato il test per l'HTLV-1? E qual è stato il risultato?
È stato eseguito il test di clonalità del TCR e qual è stato il risultato?
A quale sottogruppo molecolare appartiene il mio linfoma — GATA3 o TBX21 — e questo è stato valutato?
A che stadio si trova il mio linfoma e qual è il mio punteggio PIT?
Quale trattamento di prima linea consigliate, e si tratta di BV-CHP, CHOP o CHOEP?
Sono un candidato per il trapianto autologo di cellule staminali dopo aver raggiunto la remissione?
Ci sono studi clinici che dovrei prendere in considerazione in questa fase?
Quali sintomi, tra una visita e l'altra, dovrebbero indurmi a contattarvi con urgenza?
Quali sono le opzioni se il linfoma non risponde al trattamento iniziale o si ripresenta dopo?

Linfoma periferico a cellule T non altrimenti specificato: come interpretare il referto istologico.