Linfoma extranodale a cellule NK/T: come interpretare il referto istologico

Redattore di sezione: Jason Wasserman MD PhD FRCPC
Luglio 16, 2026

Il linfoma extranodale a cellule NK/T è un tumore raro e a rapida crescita del sistema immunitario. Ha origine nelle cellule natural killer (NK) o nelle cellule T , due tipi di globuli bianchi strettamente correlati che normalmente identificano e distruggono le cellule infette o anomale. Il termine "extranodale" indica che il linfoma in genere si sviluppa al di fuori dei linfonodi , più comunemente nella cavità nasale e nelle strutture circostanti, sebbene possa insorgere in molte altre sedi del corpo. Quasi tutti i casi sono causati dal virus di Epstein-Barr (EBV) , un virus molto comune che normalmente non provoca danni permanenti, ma che in rari casi può contribuire allo sviluppo di tumori nelle cellule NK o T. Questo articolo vi aiuterà a comprendere i risultati del vostro referto istologico, il significato di ciascun termine e la sua importanza per la vostra cura.

Una nota sul nome: questa malattia era precedentemente chiamata "linfoma extranodale a cellule NK/T, tipo nasale". L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha rimosso la dicitura "tipo nasale" dal nome nella sua classificazione più recente perché circa un caso su cinque ha origine in un'altra sede. Un sistema di classificazione internazionale separato utilizza ancora il nome precedente, quindi è possibile che sul referto istologico compaia una delle due versioni. Entrambe si riferiscono alla stessa malattia.

Quali sono le cause del linfoma extranodale a cellule NK/T?

Il linfoma extranodale a cellule NK/T è causato dal virus di Epstein-Barr (EBV) , presente all'interno delle cellule linfomatose praticamente in tutti i casi. L'EBV è un virus estremamente comune; la maggior parte delle persone viene infettata durante l'infanzia o la prima età adulta, periodo in cui tipicamente causa la mononucleosi ("mono") e poi persiste silentmente nelle cellule B per tutta la vita. Nella stragrande maggioranza delle persone infette, l'EBV non causa problemi a lungo termine. In rari casi, tuttavia, l'EBV infetta le cellule NK o T anziché le cellule B e, all'interno di queste cellule, attiva geni che le inducono a sopravvivere e moltiplicarsi in modo anomalo, contribuendo allo sviluppo del linfoma. Il motivo per cui ciò accade in alcuni individui e non in altri non è ancora del tutto chiaro, sebbene si ritenga che fattori genetici e differenze del sistema immunitario svolgano un ruolo.

Questo linfoma è significativamente più comune in alcune popolazioni geografiche. Rappresenta una percentuale molto più elevata di linfomi nell'Asia orientale (Cina, Giappone, Corea del Sud) e in alcune zone dell'America Latina rispetto al Nord America o all'Europa. Questa distribuzione geografica riflette le differenze nei ceppi di EBV circolanti in queste popolazioni e nella predisposizione genetica. Nei paesi occidentali, tra cui Canada e Stati Uniti, la malattia è rara ma viene diagnosticata in persone di ogni estrazione sociale. Non è stato identificato in modo univoco alcun fattore di rischio ambientale o legato allo stile di vita, come il fumo, la dieta o l'esposizione a sostanze chimiche, come causa scatenante. Un sistema immunitario indebolito (a causa di infezione da HIV, trapianto d'organo o immunodeficienze ereditarie) può aumentare il rischio di linfomi correlati all'EBV in generale.

Quali sono i sintomi?

I sintomi del linfoma extranodale a cellule NK/T dipendono dalla sede in cui si sviluppa. Quando ha origine nella cavità nasale o nelle strutture immediatamente circostanti (rinofaringe, palato o vie aeree superiori), i sintomi iniziali spesso assomigliano a una sinusite persistente: congestione nasale, epistassi, gocciolamento retronasale e sensazione di ostruzione che non migliora con le terapie standard. Con la crescita del linfoma, questo può distruggere l'osso e i tessuti molli circostanti, causando gonfiore al viso, distruzione del palato, perdita di sensibilità facciale o ulcerazioni visibili nel naso o nella bocca. Questo comportamento distruttivo locale era storicamente chiamato "granuloma letale della linea mediana", un termine che ora si intende utilizzare per descrivere questo tipo di linfoma piuttosto che una patologia distinta.

Quando il linfoma si manifesta in altre sedi, in quella che viene definita malattia extranasale, i sintomi dipendono dalla localizzazione. Il coinvolgimento cutaneo può presentarsi come noduli, masse o ulcere. Il coinvolgimento gastrointestinale può causare dolore addominale, nausea, diarrea o sanguinamento. Il coinvolgimento del testicolo, dell'orbita (la cavità oculare) o dei tessuti molli degli arti produce un effetto massa in tali sedi.

I sintomi generali, tra cui febbre, sudorazione notturna profusa e significativa perdita di peso, collettivamente denominati sintomi B, sono comuni nelle fasi più avanzate della malattia. In una piccola percentuale di pazienti, può svilupparsi una grave complicanza chiamata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), in cui il sistema immunitario si attiva in modo eccessivo e pericoloso. Ciò causa febbre alta, bassi livelli di emoglobina e disfunzione d'organo, e richiede una diagnosi e un trattamento urgenti.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di linfoma extranodale a cellule NK/T richiede l'esame microscopico del tessuto. Viene prelevata una biopsia dalla zona interessata, più comunemente dalla cavità nasale, ma anche dalla cute, dal tratto gastrointestinale o da altre sedi coinvolte, a seconda della localizzazione del linfoma. Una biopsia adeguata è fondamentale perché questo linfoma causa tipicamente necrosi estesa (morte del tessuto) e ulcerazione. Le biopsie superficiali o di piccole dimensioni spesso contengono solo tessuto necrotico senza cellule linfomatose vitali, rendendo impossibile la diagnosi. Quando una biopsia iniziale non è diagnostica, di solito è necessaria una seconda biopsia di tessuto vitale più profondo o periferico, e la necessità di una seconda biopsia non significa che qualcosa sia andato storto.

Al microscopio, le cellule del linfoma presentano dimensioni considerevoli. Nella maggior parte dei casi si osserva una miscela di cellule piccole, medie e grandi, con nuclei di forma irregolare e citoplasma pallido o trasparente. A differenza di altri linfomi, in cui tutte le cellule maligne appaiono simili, il linfoma extranodale a cellule NK/T mostra uno spettro di dimensioni cellulari che può inizialmente risultare fuorviante. Le cellule si dividono frequentemente e l' anatomopatologo noterà in genere un'abbondanza di figure mitotiche (cellule colte nell'atto della divisione). Una delle caratteristiche più distintive e diagnostiche è l'angioinvasione , ovvero la tendenza delle cellule del linfoma a invadere le pareti dei vasi sanguigni e a crescere al loro interno. Questo comportamento interrompe l'afflusso di sangue al tessuto circostante, il che spiega direttamente l'estesa necrosi osservata sia clinicamente (come ulcerazione e distruzione tissutale) sia al microscopio. Gli anatomopatologi ricercano specificamente le cellule del linfoma all'interno delle pareti dei vasi sanguigni come elemento diagnostico chiave. Il tessuto di fondo contiene un infiltrato infiammatorio misto di piccoli linfociti dall'aspetto normale , plasmacellule , istiociti ed eosinofili , che può far sembrare il tessuto più simile a un'infezione o a una condizione infiammatoria che a un tumore, soprattutto nelle biopsie piccole o superficiali. Il rivestimento superficiale può mostrare ulcerazioni e alterazioni reattive che possono superficialmente assomigliare a un carcinoma a cellule squamose, e gli anatomopatologi sono addestrati a esaminare queste alterazioni per identificare le cellule linfomatose sottostanti.

Poiché l'aspetto microscopico da solo non è sufficiente, sono essenziali ulteriori test. L'immunoistochimica (IHC), un test che rileva proteine specifiche nelle cellule, viene utilizzata per confermare la diagnosi e determinare il tipo di cellula da cui ha avuto origine il linfoma. L'ibridazione in situ per EBER (piccole molecole di RNA prodotte nelle cellule infette da EBV) conferma l'infezione da EBV nelle cellule del linfoma. La positività per EBER è presente praticamente in tutti i casi ed è uno dei criteri diagnostici essenziali; un risultato negativo per EBER metterebbe seriamente in dubbio questa diagnosi e indurrebbe il patologo a riconsiderare altri tipi di linfoma. La citometria a flusso può essere eseguita anche su tessuto fresco, quando disponibile, e i test molecolari per i riarrangiamenti del gene del recettore delle cellule T possono aiutare a confermare che il linfoma ha avuto origine dalle cellule T. Insieme, questi test distinguono il linfoma extranodale a cellule NK/T da altri linfomi che possono apparire simili e da condizioni infiammatorie o infettive che possono mimare il linfoma nella cavità nasale. Il referto descriverà in genere i seguenti marcatori.

CD2 — Positivo. Una proteina di superficie presente sia sulle cellule NK che sulle cellule T. La sua presenza conferma l'origine dalle cellule immunitarie del linfoma, ma non permette, di per sé, di distinguere le cellule NK dalle cellule T.
CD3 — Positivo nel citoplasma, negativo o assente sulla superficie cellulare. Questo è uno dei risultati più importanti e talvolta fuorvianti in questa patologia. Il CD3 è normalmente espresso sulla superficie dei linfociti T. Nelle cellule NK, una componente del CD3 è presente all'interno della cellula ma non sulla sua superficie. Il referto potrebbe descrivere questo dato come "CD3 citoplasmatico positivo" oppure indicare che il CD3 è positivo all'immunoistochimica ma negativo alla citometria a flusso, che misura solo le proteine di superficie. Questo quadro supporta l'ipotesi di un'origine dalle cellule NK.
CD56 — Positivo nella maggior parte dei casi. Il marcatore più affidabile delle cellule NK, positivo in circa l'80-90% dei casi. Alcuni casi non presentano CD56, in genere quelli derivanti da cellule T citotossiche piuttosto che da cellule NK, e questi vengono identificati tramite altri marcatori.
TIA1 e granzima B — Positivi. Si tratta di proteine dei granuli citotossici, le armi molecolari utilizzate dalle cellule NK e dai linfociti T citotossici per uccidere le cellule infette o anomale. Il vostro referto potrebbe descriverle come marcatori di differenziazione citotossica.
CD5, CD4 e CD8 — Variabili. Alcuni casi esprimono questi marcatori delle cellule T, in particolare quelli derivanti da cellule T citotossiche. Questi marcatori aiutano a determinare se il linfoma ha avuto origine da una cellula NK o da una cellula T, sebbene questa distinzione al momento non modifichi il trattamento.
CD20 e CD79a — Negativo. Questi marcatori delle cellule B sono assenti, a conferma che il linfoma non è di origine B.
Ki-67 - Alto. In genere, la percentuale è del 40-80% o superiore, a testimonianza della rapidità con cui questo linfoma si divide.

Una volta stabilita la diagnosi, la stadiazione comprende una PET/CT total body, esami del sangue tra cui un emocromo completo, i livelli di LDH e di DNA del virus di Epstein-Barr (EBV), e una biopsia del midollo osseo per valutare l'eventuale coinvolgimento del midollo.

Biomarcatori e test molecolari

Un biomarcatore è una caratteristica della malattia che fornisce informazioni aggiuntive rispetto alla diagnosi stessa, come ad esempio la probabilità che il linfoma risponda al trattamento o se si verificherà una recidiva. Nel linfoma extranodale a cellule NK/T, il test EBER descritto in precedenza conferma la diagnosi, mentre i biomarcatori elencati di seguito guidano le decisioni terapeutiche e il monitoraggio.

DNA del virus di Epstein-Barr nel plasma

Il DNA dell'EBV nel plasma misura la quantità di materiale genetico dell'EBV circolante nel sangue, utilizzando una tecnica chiamata PCR. Riflette la quantità di linfoma presente nell'organismo ed è uno dei test più utili per questa patologia. Un livello elevato al momento della diagnosi è associato a una prognosi meno favorevole ed è integrato nei sistemi di punteggio prognostico descritti di seguito. Durante il trattamento, una diminuzione del livello indica che il linfoma sta rispondendo alla terapia, mentre un livello che non diminuisce suggerisce una risposta negativa. Dopo il trattamento, un aumento del livello può essere un segno precoce di recidiva, talvolta settimane prima che i sintomi o le immagini diagnostiche mostrino qualsiasi cambiamento. Per questo motivo, il DNA dell'EBV nel plasma viene controllato al momento della diagnosi e monitorato durante tutto il trattamento e il follow-up.

PD-L1

La PD-L1 è una proteina che permette alle cellule tumorali di evitare di essere attaccate dal sistema immunitario. I farmaci chiamati inibitori dei checkpoint immunitari bloccano questa via, aiutando il sistema immunitario a riconoscere e attaccare il linfoma. Questi farmaci hanno dimostrato una significativa attività nel linfoma extranodale a cellule NK/T recidivante o non responsivo al trattamento iniziale, e l'espressione della PD-L1 può fornire ulteriori informazioni sulla probabilità di risposta. La PD-L1 viene misurata mediante immunoistochimica sul tessuto tumorale. Per maggiori informazioni, consultare la sezione Biomarcatori e test molecolari.

Staging

Il linfoma extranodale a cellule NK/T viene stadificato utilizzando la classificazione di Ann Arbor/Lugano, sebbene questo sistema sia stato concepito principalmente per i linfomi che originano nei linfonodi e sia meno adatto a questa malattia prevalentemente extranodale. La stadiazione si basa su immagini PET/CT, biopsia del midollo osseo ed esame del liquido cerebrospinale in casi selezionati.

Fase I — Il linfoma è limitato a una singola sede extranodale (ad esempio, la sola cavità nasale) senza coinvolgimento dei linfonodi regionali.
Fase II — Il linfoma coinvolge una sede extranodale con interessamento dei linfonodi regionali, oppure si estende alle strutture adiacenti (come il rinofaringe o il palato) oltre la sede primaria.
Fase III — Sono coinvolte le regioni linfonodali su entrambi i lati del diaframma.
Fase IV — Il linfoma si è diffuso a uno o più organi extranodali distanti, come il midollo osseo, il fegato, i polmoni o la pelle, oppure presenta una disseminazione estesa.

La maggior parte dei pazienti con patologie nasali riceve una diagnosi di malattia in stadio limitato (stadio I o II), che presenta una prognosi significativamente migliore rispetto alla malattia in stadio avanzato. I linfomi che insorgono al di fuori della regione nasale tendono a essere diagnosticati in uno stadio più avanzato. Il livello di DNA del virus di Epstein-Barr (EBV) nel sangue al momento della diagnosi viene incluso in diversi sistemi di punteggio prognostico insieme allo stadio clinico.

Qual è la prognosi?

La prognosi si riferisce al probabile esito a lungo termine dopo una diagnosi. La prognosi nel linfoma extranodale a cellule NK/T varia considerevolmente in base allo stadio, alla localizzazione e all'approccio terapeutico. Per la malattia nasale in stadio limitato (stadio I-II) trattata con chemioradioterapia concomitante, con i regimi terapeutici moderni si possono raggiungere tassi di sopravvivenza globale a cinque anni compresi tra il 60 e l'80%. Per la malattia in stadio avanzato, la sopravvivenza a cinque anni è inferiore, tra il 20 e il 40% con il trattamento standard, sebbene i risultati continuino a migliorare con lo sviluppo di nuovi regimi terapeutici.

I sistemi di punteggio prognostico sviluppati specificamente per questa malattia, tra cui il punteggio PINK (Prognostic Index for Natural Killer Lymphoma) e la sua versione aggiornata PINK-E, che incorpora il livello di DNA del virus di Epstein-Barr (EBV), dividono i pazienti in gruppi a basso, intermedio e alto rischio. Il PINK-E si basa su età, stadio, localizzazione della malattia e livello di DNA dell'EBV nel sangue. I pazienti classificati a basso rischio hanno una sopravvivenza globale a cinque anni di circa l'80%, mentre i pazienti ad alto rischio hanno una sopravvivenza di circa il 25-30% con il trattamento standard. Il team medico calcolerà il tuo punteggio PINK o PINK-E per guidare le decisioni terapeutiche e fornire una stima più personalizzata della tua prognosi.

Diversi riscontri sono associati a una prospettiva meno favorevole.

Stadio avanzato — Malattia in stadio III o IV al momento della diagnosi.
Livello elevato di DNA di EBV — Un livello elevato nel sangue al momento della diagnosi.
Sede primaria extranasale — I linfomi che insorgono al di fuori della zona nasale tendono ad avere una prognosi peggiore, anche rispetto alla malattia nasale in stadio avanzato.
LDH elevato — Un esame del sangue che riflette il rapido ricambio cellulare.
Coinvolgimento del midollo osseo o di più sedi — Malattia a carico del midollo osseo o in diverse sedi extranodali.

La risposta al trattamento iniziale, valutata mediante PET/CT e livelli di DNA del virus di Epstein-Barr (EBV), è uno dei più forti predittori dell'esito a lungo termine.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Poiché il linfoma extranodale a cellule NK/T cresce rapidamente e richiede un trattamento tempestivo, la terapia inizia in genere entro una o due settimane dalla diagnosi. La maggior parte dei pazienti viene indirizzata a un ematologo o a un oncologo specializzato in linfomi con esperienza nei linfomi a cellule T e a cellule NK.

Un aspetto cruciale della pianificazione del trattamento è la resistenza di questo linfoma alla chemioterapia standard a base di CHOP, il trattamento di base utilizzato per la maggior parte dei linfomi a cellule B. Ciò è dovuto in parte alla sovraespressione, da parte delle cellule linfomatose, di una proteina chiamata P-glicoproteina che espelle molti farmaci chemioterapici standard dalle cellule prima che possano agire. I regimi terapeutici per questa malattia, pertanto, evitano il CHOP e utilizzano invece farmaci non influenzati da questo meccanismo di resistenza.

Per la malattia nasale in stadio limitato (stadio I-II) , la chemio-radioterapia concomitante, che combina la radioterapia alla regione nasale con la chemioterapia a base di asparaginasi, rappresenta il trattamento standard. L'asparaginasi è un enzima che consuma l'asparagina, un amminoacido di cui le cellule del linfoma hanno bisogno ma che non sono in grado di produrre autonomamente. Le dosi di radiazioni alla regione nasale sono in genere pari o superiori a 50 Gy e vengono somministrate contemporaneamente alla chemioterapia. Questo approccio consente di ottenere tassi di risposta completa compresi tra il 70 e l'85% nella malattia in stadio limitato.

Per la malattia in stadio avanzato, o per la malattia recidivante o non responsiva al trattamento precedente , si utilizzano regimi di combinazione a base di asparaginasi. I più consolidati includono SMILE (steroidi, metotrexato, ifosfamide, L-asparaginasi ed etoposide) e P-GEMOX (pegaspargasi, gemcitabina e oxaliplatino), insieme a versioni modificate di questi regimi. Sono stati riportati tassi di risposta dal 60 all'80% nella malattia in stadio avanzato non precedentemente trattata. Per i pazienti che ottengono una risposta completa con la chemioterapia intensiva, può essere preso in considerazione il consolidamento con trapianto autologo o allogenico di cellule staminali, nei soggetti idonei.

Gli inibitori dei checkpoint immunitari, che bloccano la via PD-1/PD-L1, si stanno dimostrando sempre più promettenti nelle malattie recidivanti o refrattarie, e sia il pembrolizumab che il sintilimab hanno mostrato attività. Durante il trattamento e il follow-up, i livelli di DNA del virus di Epstein-Barr (EBV) nel sangue vengono monitorati come marker sensibile dell'attività della malattia e delle recidive precoci.

Domande da porre al medico

Sul mio campione bioptico è stato eseguito il test EBER, e il risultato è stato positivo?
La biopsia ha rilevato una quantità sufficiente di tessuto vitale, oppure sarà necessaria una seconda biopsia?
A che stadio si trova il mio linfoma e qual è la sede primaria: nasale o extranasale?
Qual è il mio livello di DNA del virus di Epstein-Barr (EBV) nel sangue e cosa indica questo dato sulla mia prognosi?
Qual è il mio punteggio di rischio PINK o PINK-E?
Quale regime terapeutico raccomanda e in che modo si differenzia dalla chemioterapia CHOP standard utilizzata in altri linfomi?
Sarò sottoposto a radioterapia e, in quale zona?
Come monitorerete la mia risposta al trattamento: tramite PET/CT, livelli di DNA del virus di Epstein-Barr (EBV) o entrambi?
Il trapianto di cellule staminali è considerato parte del mio piano di trattamento?
Quali sintomi dovrebbero indurmi a contattarvi con urgenza durante il trattamento?
Quali sono le opzioni se il linfoma non risponde al trattamento iniziale o si ripresenta dopo?
Sono disponibili studi clinici per il mio stadio di sviluppo e il mio gruppo di rischio?

Linfoma extranodale a cellule NK/T: come interpretare il referto istologico.