Tumore indifferenziato del polmone con deficit di SMARCA4: comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
16 settembre 2024

Il tumore indifferenziato del polmone con deficit di SMARCA4 è una forma rara e aggressiva di cancro al polmone. Il termine " indifferenziato " indica che le cellule tumorali non assomigliano alle normali cellule polmonari. Il tumore è definito "con deficit di SMARCA4" perché privo di un gene SMARCA4 funzionale, che normalmente contribuisce a regolare la crescita e lo sviluppo cellulare.

Quali sono i sintomi del tumore indifferenziato con deficit di SMARCA4?

I pazienti con tumori indifferenziati con deficit di SMARCA4 possono manifestare sintomi quali mancanza di respiro, tosse persistente, dolore al petto, perdita di peso inspiegabile e affaticamento. Questi sintomi sono comuni in molte malattie polmonari, quindi sono necessari ulteriori test per fare una diagnosi.

Quali sono le cause del tumore indifferenziato del polmone con deficit di SMARCA4?

I tumori indifferenziati con deficit di SMARCA4 sono fortemente associati al fumo eccessivo, che si ritiene sia un fattore di rischio importante per lo sviluppo di questo tipo di cancro. Il fumo danneggia le cellule nei polmoni, portando a mutazioni in geni come SMARCA4, che possono causare una crescita incontrollata delle cellule e il cancro. Altri fattori ambientali possono svolgere un ruolo, ma il fumo è il fattore più significativo.

Quali altre alterazioni genetiche possono essere riscontrate nel tumore polmonare indifferenziato con deficit di SMARCA4?

Oltre alle mutazioni del gene SMARCA4, in questo tumore si possono riscontrare altre alterazioni genetiche. Le mutazioni del gene KRAS sono comuni e possono contribuire alla crescita del tumore. Anche le alterazioni dei geni STK11 e KEAP1 sono frequentemente osservate e possono influenzare il comportamento del tumore e la sua risposta al trattamento. Queste alterazioni genetiche forniscono informazioni preziose per comprendere la biologia del tumore e possono guidare la scelta delle opzioni terapeutiche.

Come si fa questa diagnosi?

La diagnosi si effettua esaminando al microscopio un campione di tessuto polmonare. Il tessuto può essere un campione bioptico o l'intero tumore. Gli anatomopatologi ricercano caratteristiche specifiche delle cellule tumorali e possono utilizzare test aggiuntivi come l'immunoistochimica (IHC) o il sequenziamento di nuova generazione (NGS) per confermare la diagnosi.

Quali sono le caratteristiche microscopiche di questo tumore?

I tumori indifferenziati con deficit di SMARCA4 sono costituiti da grandi cellule epitelioidi rotonde che spesso formano lamine disorganizzate. Queste cellule tendono ad essere poco coese (debolmente connesse) e presentano nuclei grandi con una cromatina vescicolare (aperta) e nucleoli prominenti . Le cellule sono tipicamente monotone (simili tra loro), sebbene alcune possano mostrare un pleomorfismo da lieve a moderato (variazione di dimensioni e forma). Possono essere presenti cellule rabdoidi , cellule tumorali simili a cellule muscolari, ma spesso solo in piccole aree. I tumori tendono a mostrare numerose figure mitotiche (segno di rapida divisione cellulare) e necrosi (tessuto morto).

Quali ulteriori test possono essere eseguiti per confermare la diagnosi?

Per confermare la diagnosi di tumore indifferenziato con deficit di SMARCA4 vengono spesso eseguiti due tipi principali di test: l'immunoistochimica (IHC) e il sequenziamento di nuova generazione (NGS).

L'immunoistochimica

L'immunoistochimica (IHC) è una tecnica utilizzata per rilevare proteine ​​specifiche nelle cellule tumorali. Nei tumori con deficit di SMARCA4, la proteina SMARCA4 è tipicamente assente o significativamente ridotta. Altri marcatori che possono risultare positivi includono CD34 , SOX2, SALL4, sinaptofisina e citocheratine . Questi marcatori aiutano a confermare la diagnosi e forniscono ulteriori informazioni sulle caratteristiche del tumore.

Sequenziamento di nuova generazione

Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) viene utilizzato per identificare le mutazioni nel DNA del tumore, in particolare nel gene SMARCA4. Questo test può confermare la presenza di una mutazione in SMARCA4, che spiega la perdita di questa importante proteina. Il sequenziamento può anche rilevare altre mutazioni, come quelle nei geni KRAS, STK11 e KEAP1, comunemente associate a questo tipo di cancro.

Invasione pleurica

L'invasione pleurica si riferisce alla diffusione delle cellule tumorali nella pleura, il sottile strato di tessuto che circonda i polmoni e riveste la cavità toracica. La pleura è composta da due strati: la pleura viscerale , che aderisce ai polmoni, e la pleura parietale , che riveste la parete toracica e il diaframma. L'invasione pleurica da parte di un tumore polmonare significa che la massa tumorale si è estesa oltre il tessuto polmonare, raggiungendo gli strati pleurici circostanti.

L'invasione pleurica è importante sia per determinare lo stadio patologico che per la prognosi:

• Stadio del tumore: L'invasione pleurica è un fattore significativo nella determinazione dello stadio del cancro polmonare. I tumori che invadono la pleura sono considerati più avanzati di quelli confinati al parenchima polmonare (il tessuto funzionale del polmone). Secondo il sistema di classificazione TNM utilizzato per la stadiazione del cancro polmonare, l'invasione pleurica può aumentare la categoria T del tumore, che indica le dimensioni e l'estensione del tumore. Ad esempio, un tumore che invade la pleura viscerale potrebbe essere classificato come T2. Al contrario, l'invasione nella pleura parietale o il coinvolgimento dell'effusione pleurica (accumulo di liquido) potrebbero portare a una classificazione più elevata.
• Prognosi: I pazienti con cancro del polmone che ha invaso la pleura generalmente hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli senza coinvolgimento pleurico. Questo perché l’invasione pleurica riflette un tumore più aggressivo che ha maggiori probabilità di diffondersi e causare complicazioni, come il versamento pleurico, che può compromettere la funzione polmonare e portare a sintomi come dolore toracico, tosse e mancanza di respiro.

Invasione linfovascolare

L'invasione linfovascolare si riferisce alla diffusione di cellule tumorali all'interno di un vaso sanguigno o di un canale linfatico. I vasi sanguigni sono tubi lunghi e sottili che trasportano il sangue in tutto il corpo. I canali linfatici sono simili ai piccoli vasi sanguigni, con la differenza che trasportano un fluido chiamato linfa anziché sangue. I canali linfatici si collegano a piccoli organi del sistema immunitario chiamati linfonodi , presenti in tutto il corpo. L'invasione linfovascolare è importante perché, una volta all'interno di un vaso sanguigno o di uno spazio linfatico, le cellule tumorali possono diffondersi ai linfonodi o ad altre parti del corpo, come il fegato o le ossa.

Margini

In patologia, il margine è il bordo del tessuto asportato chirurgicamente durante l'intervento di rimozione di un tumore. I margini descritti nel referto istologico sono molto importanti perché indicano se l'intero tumore è stato rimosso o se ne è rimasta una parte. Lo stato dei margini determinerà l'eventuale necessità di ulteriori trattamenti.

I patologi esaminano attentamente i margini per cercare cellule tumorali sul bordo tagliato del tessuto. Se si osservano cellule tumorali sul bordo tagliato del tessuto, il margine verrà descritto come positivo. Se non si vedono cellule tumorali sul bordo tagliato del tessuto, un margine verrà descritto come negativo. Anche se tutti i margini sono negativi, alcuni referti anatomopatologici misureranno anche le cellule tumorali più vicine al bordo tagliato del tessuto.

Un margine positivo (o molto vicino) è importante perché significa che le cellule tumorali potrebbero essere rimaste nel corpo quando il tumore è stato rimosso chirurgicamente. Per questo motivo, ai pazienti con un margine positivo può essere proposto un altro intervento chirurgico per rimuovere il resto del tumore o una radioterapia nell’area del corpo con il margine positivo.

Linfonodi

I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario presenti in tutto il corpo. Le cellule tumorali possono diffondersi attraverso i piccoli vasi linfatici dai tumori ai linfonodi. Per questo motivo, i linfonodi vengono comunemente rimossi ed esaminati al microscopio per individuare la presenza di cellule tumorali. Il movimento delle cellule tumorali dal tumore a un'altra parte del corpo, come un linfonodo, è chiamato metastasi.

I linfonodi del collo, del torace e dei polmoni possono essere rimossi contemporaneamente al tumore. Questi linfonodi sono divisi in aree chiamate stazioni. Ci sono 14 diverse stazioni nel collo, nel torace e nei polmoni (vedi immagine sotto).

Se sono stati rimossi dei linfonodi dal tuo corpo, saranno esaminati al microscopio da un patologo e i risultati di questo esame saranno descritti nel tuo referto. La maggior parte dei referti includerà il numero totale di linfonodi esaminati, dove sono stati trovati nel corpo e il numero (se presente) di linfonodi che contengono cellule cancerose. Se sono state osservate cellule cancerose in un linfonodo, saranno incluse anche le dimensioni del gruppo più grande di cellule cancerose (spesso descritto come "focus" o "deposito").

L'esame dei linfonodi è importante per due motivi. Innanzitutto, queste informazioni determinano lo stadio nodale patologico (pN). In secondo luogo, trovare cellule tumorali in un linfonodo aumenta il rischio che le cellule tumorali vengano trovate in altre parti del corpo in futuro. Di conseguenza, il medico utilizzerà queste informazioni per decidere se è necessario un trattamento aggiuntivo, come la chemioterapia, la radioterapia o l'immunoterapia.

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico del tumore polmonare indifferenziato con deficit di SMARCA4 si basa sul sistema di stadiazione TNM, un sistema riconosciuto a livello internazionale creato dall'American Joint Committee on Cancer . Questo sistema utilizza informazioni sul tumore primario (T), sui linfonodi (N) e sulla presenza di metastasi a distanza (M) per determinare lo stadio patologico completo (pTNM). Il patologo esaminerà il tessuto prelevato e assegnerà un numero a ciascuna parte. In generale, un numero più alto indica una malattia più avanzata e una prognosi peggiore.

Stadio del tumore (pT)

Al tumore indifferenziato del polmone con deficit di SMARCA4 viene assegnato uno stadio tumorale compreso tra 1 e 4 in base alle dimensioni del tumore, al numero di tumori riscontrati nel tessuto esaminato e al fatto che il tumore abbia attraversato la pleura o si sia diffuso agli organi circostanti i polmoni.

Stadio nodale (pN)

Il tumore polmonare indifferenziato con deficit di SMARCA4 viene classificato in uno stadio nodale compreso tra 0 e 3, in base alla presenza o assenza di cellule tumorali in un linfonodo e alla localizzazione dei linfonodi che contengono cellule tumorali.

• NX – Non sono stati inviati linfonodi per esame patologico.
• N0 – Non sono state trovate cellule cancerose in nessuno dei linfonodi esaminati.
• N1 – Sono state trovate cellule cancerose in almeno un linfonodo all'interno o attorno alle grandi vie aeree che conducono al polmone. Questa fase include le stazioni da 10 a 14.
• N2 -Le cellule tumorali sono state trovate in almeno un linfonodo dal tessuto al centro del torace e intorno alle grandi vie aeree. Questa fase include le stazioni da 7 a 9.
• N3 – Le cellule cancerose sono state trovate nel collo o nei linfonodi sul lato del corpo opposto (controlaterale) al tumore. Questo stadio include le stazioni da 1 a 6.

Effetto del trattamento​

L'effetto del trattamento è descritto nella tua relazione solo se hai ricevuto chemioterapia o radioterapia prima dell'intervento chirurgico per rimuovere il tumore. Per determinare l'effetto del trattamento, il patologo misurerà la quantità di tumore vivente (vitale) ed esprimerà tale numero come percentuale del tumore originale. Ad esempio, se il patologo rileva 1 cm di tumore vitale e il tumore originale era di 10 cm, la percentuale di tumore vitale è del 10%.

Qual è la prognosi per il tumore indifferenziato con deficit di SMARCA4?

I tumori indifferenziati con deficit di SMARCA4 sono aggressivi, ovvero crescono e si diffondono rapidamente. Per questo motivo, la prognosi può essere complessa e le opzioni terapeutiche disponibili sono limitate. Lo stadio del tumore al momento della diagnosi, insieme ad altri fattori come la presenza di mutazioni genetiche, gioca un ruolo determinante nella prognosi del paziente. La ricerca sulle terapie mirate e sulle immunoterapie offre la speranza di migliorare gli esiti in futuro.

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