Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2: come interpretare il referto istologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
16 aprile 2026

Il linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 , noto anche come linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) con riarrangiamenti di MYC e BCL2, o informalmente "linfoma a doppio colpo", è un tumore del sangue aggressivo che ha origine nelle cellule B. Questi globuli bianchi aiutano l'organismo a combattere le infezioni. Il nome si riferisce a due geni specifici, MYC e BCL2, che hanno subito un riarrangiamento. Un riarrangiamento è un tipo di alterazione genetica in cui un segmento di DNA si stacca dalla sua posizione normale su un cromosoma e si riattacca altrove, a volte in prossimità di un gene diverso che lo attiva in modo inappropriato. In questa patologia, i riarrangiamenti di MYC e BCL2 si verificano contemporaneamente, ed è proprio questa combinazione a rendere il tumore più aggressivo rispetto alla maggior parte degli altri linfomi. MYC è un gene che stimola la rapida divisione cellulare, mentre BCL2 è un gene che impedisce alle cellule di morire quando dovrebbero. Nel loro insieme, questi cambiamenti inducono le cellule del linfoma a moltiplicarsi rapidamente e a resistere ai normali meccanismi che altrimenti le eliminerebbero.

Questo tumore richiede una diagnosi tempestiva e un trattamento con regimi chemioterapici più intensivi rispetto a quelli utilizzati per il linfoma diffuso a grandi cellule B standard. Questo articolo vi aiuterà a comprendere i risultati del referto istologico, il significato di ciascun termine e la sua importanza per la vostra cura.

Quali sono i sintomi?

I sintomi del linfoma a cellule B ad alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 sono simili a quelli di altri linfomi aggressivi, ma tendono a svilupparsi e peggiorare rapidamente. Il riscontro più comune è un nodulo o una massa in rapida crescita, solitamente un linfonodo ingrossato nel collo, nell'ascella o nell'inguine, sebbene il linfoma possa insorgere anche nell'addome, nel torace, nel midollo osseo o in altre sedi extranodali (tessuti al di fuori dei linfonodi).

Molte persone manifestano sintomi generali, noti come sintomi B: febbre inspiegabile, sudorazione notturna profusa e perdita di peso involontaria superiore al 10% del peso corporeo in sei mesi. Affaticamento e perdita di appetito sono comuni. Poiché questo linfoma cresce rapidamente, i sintomi possono peggiorare nel giro di giorni o settimane. Un livello ematico di LDH (lattato deidrogenasi) notevolmente elevato, un marker di rapido ricambio cellulare, è spesso presente al momento della diagnosi e spesso richiede indagini urgenti. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), sia al momento della diagnosi che come sede di recidiva, è più comune in questo sottotipo rispetto al linfoma diffuso a grandi cellule B standard, e sintomi come mal di testa, confusione o alterazioni neurologiche devono essere segnalati tempestivamente al team medico.

Quali sono le cause del linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2?

Questo linfoma è causato da due riarrangiamenti genetici acquisiti simultaneamente, ovvero cambiamenti che si verificano in una cellula B durante la vita di una persona anziché essere ereditati. Il primo riguarda il gene MYC e il secondo il gene BCL2. Comprendere la funzione di ciascun riarrangiamento e perché la loro combinazione sia così pericolosa aiuta a spiegare perché questo linfoma sia più aggressivo della maggior parte degli altri.

MYC è un gene che normalmente funge da interruttore principale per la crescita cellulare: attiva decine di altri geni che spingono le cellule a dividersi e moltiplicarsi. Nelle cellule normali, MYC è strettamente controllato e si attiva solo quando è necessaria la crescita. Nel linfoma a cellule B ad alto grado, un riarrangiamento sposta MYC in prossimità di una regione altamente attiva del genoma, più comunemente il gene della catena pesante delle immunoglobuline, che è permanentemente attivo nelle cellule B. Di conseguenza, MYC entra in uno stato di attività continua e incontrollata, causando una divisione estremamente rapida delle cellule linfomatose. Praticamente tutti i riarrangiamenti di MYC in questa patologia coinvolgono una traslocazione chiamata t(8;14), sebbene si verifichino anche traslocazioni varianti che coinvolgono i cromosomi 2 o 22.

BCL2 è un gene che produce una proteina il cui compito è impedire alle cellule di morire attraverso il normale processo di morte cellulare programmata (apoptosi). Nei tessuti sani, quando una cellula viene danneggiata o diventa anomala, l'attività di BCL2 diminuisce, permettendo alla cellula di morire ed essere eliminata. In questo linfoma, un riarrangiamento – tipicamente t(14;18), la stessa traslocazione riscontrata nel linfoma follicolare classico – pone BCL2 sotto il controllo dello stesso gene delle immunoglobuline che regola l'espressione di MYC, con conseguente produzione permanentemente elevata di BCL2. Le cellule del linfoma non riescono a morire nemmeno quando dovrebbero.

La combinazione di questi due riarrangiamenti crea una situazione particolarmente pericolosa: le cellule del linfoma si dividono rapidamente a causa di MYC e allo stesso tempo resistono alla morte cellulare a causa di BCL2. Questo duplice effetto rende il tumore più aggressivo rispetto a quando uno dei due riarrangiamenti si verifica singolarmente, e rende inoltre le cellule più resistenti ad alcuni farmaci chemioterapici standard, che spesso agiscono innescando la morte cellulare programmata.

Non è stato identificato alcun fattore ambientale o legato allo stile di vita specifico come causa di questa malattia. Nella maggior parte dei casi, i riarrangiamenti si verificano casualmente durante il normale processo di sviluppo delle cellule B, in cui queste devono riorganizzare i loro geni delle immunoglobuline. Occasionalmente, questo processo non funziona correttamente e sposta altri geni in prossimità di queste importanti regioni regolatorie.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi richiede l'esame microscopico dei tessuti, combinato con test genetici specifici. Il tessuto viene prelevato tramite biopsia , idealmente una biopsia escissionale di un linfonodo interessato. L' anatomopatologo esamina le cellule ed esegue l'immunoistochimica (IHC) per identificare il profilo proteico delle cellule linfomatose. Successivamente, viene utilizzata la FISH (ibridazione in situ a fluorescenza) per rilevare i riarrangiamenti dei geni MYC e BCL2 che caratterizzano questa malattia. La FISH è essenziale perché questi riarrangiamenti non possono essere identificati con la sola immunoistochimica. La diagnosi non può essere formulata senza la conferma di entrambi i riarrangiamenti tramite FISH.

Una volta stabilita la diagnosi, viene eseguita una valutazione di stadiazione completa, che include PET/CT total body, esami del sangue (inclusi LDH ed emocromo completo) e biopsia del midollo osseo. Poiché il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è più comune in questa malattia rispetto al linfoma diffuso a grandi cellule B standard, la puntura lombare per esaminare il liquido cerebrospinale alla ricerca di cellule linfomatose è spesso parte della valutazione iniziale.

Che aspetto ha questo linfoma al microscopio?

Al microscopio, il linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 mostra un modello di crescita diffuso: le cellule linfomatose si diffondono in lamine piatte attraverso il linfonodo o il tessuto anziché formare aggregati compatti. Questa crescita infiltrativa sostituisce la normale architettura tissutale. Le cellule sono grandi, con nuclei prominenti e nucleoli di grandi dimensioni (strutture dense all'interno del nucleo).

L'aspetto microscopico può variare considerevolmente da caso a caso e può assomigliare a diversi altri linfomi aggressivi, motivo per cui i test genetici sono essenziali. Si osservano tre aspetti principali:

Aspetto simile al DLBCL — Il modello più comune. Cellule grandi con nuclei rotondi o ovali, numerosi piccoli nucleoli e cellule in attiva divisione (figure mitotiche) distribuite uniformemente. Necrosi (aree di cellule morte) è comune. In alcuni casi, pallido sparso macrofagi (cellule immunitarie che rimuovono i detriti cellulari) sono distribuite tra le cellule scure del linfoma, creando un disegno chiamato "cielo stellato" — un aspetto che in questo contesto riflette l'altissimo tasso di morte e ricambio cellulare.
Aspetto simile a quello di Burkitt — Alcuni casi presentano cellule di medie e grandi dimensioni che assomigliano molto a quelle viste in Linfoma di Burkittcon un tasso di proliferazione molto elevato e un caratteristico aspetto a cielo stellato. Questi casi vengono talvolta descritti come aventi una morfologia "intermedia" tra il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e il linfoma di Burkitt.
Aspetto blastoide — In una minoranza di casi sono presenti cellule che assomigliano a linfociti B immaturi, con cromatina più fine (il materiale all'interno del nucleo appare più chiaro e meno grossolano rispetto al tipico DLBCL). Questa variante blastoide è associata a un comportamento particolarmente aggressivo.

Gli anatomopatologi non sono in grado di distinguere in modo affidabile il linfoma a cellule B ad alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 dal linfoma diffuso a grandi cellule B standard basandosi esclusivamente sull'aspetto microscopico: la morfologia si sovrappone in modo sostanziale. Per confermare la diagnosi è necessario il test FISH.

Risultati dell'immunoistochimica

L'immunoistochimica (IHC) conferma la natura a cellule B del linfoma, stabilisce il sottotipo della cellula di origine e identifica l'espressione delle proteine MYC e BCL2. Il profilo tipico è descritto di seguito.

CD20 — Positivo Nella maggior parte dei casi, conferma l'origine dalle cellule B ed è il bersaglio del rituximab utilizzato nel trattamento.
PAX5 — Positivo. Conferma la discendenza dalle cellule B.
CD10 — Positivo in circa l'88-98% dei casi. L'alto tasso di espressione di CD10 riflette l'origine del centro germinativo della maggior parte dei casi e classifica la maggior parte come il sottotipo GCB (simile alle cellule B del centro germinativo) da parte del Algoritmo di Hans.
BCL6 — Positivo in circa il 75-89% dei casi.
BCL2 proteina — Positiva in circa il 90-95% dei casi. Ci si aspetta una forte espressione della proteina BCL2 a causa del riarrangiamento del gene BCL2, che ne determina la sovrapproduzione. La positività per BCL2 in questo caso è più uniforme e intensa rispetto al tipico DLBCL non riarrangiato.
IL MIO C proteina — Positiva in circa il 78-86% dei casi. Poiché entrambe le proteine MYC e BCL2 sono espresse, la maggior parte dei casi presenta una doppia espressione all'esame immunoistochimico. Tuttavia, è importante comprendere che l'espressione proteica rilevata mediante IHC non è la stessa cosa del riarrangiamento genico rilevato mediante FISH: alcuni tumori esprimono entrambe le proteine senza presentare riarrangiamenti genici (si tratta di DLBCL a doppia espressione, non di linfoma a doppio colpo) e, viceversa, alcuni tumori con riarrangiamenti genici confermati possono presentare un'espressione proteica inferiore al previsto. La diagnosi richiede la FISH, non la sola espressione proteica.
Ki-67 - Alto, In genere 70-100%. Questo indice di proliferazione estremamente elevato riflette l'incessante divisione cellulare guidata da MYC ed è uno dei valori di Ki-67 più alti osservati in qualsiasi linfoma.
CD34 — Negativo. TdT — Negativo. L'assenza di questi marcatori di immaturità aiuta ad escludere il linfoma linfoblastico B, che talvolta può presentarsi in modo simile.

Test FISH e ruolo dei riarrangiamenti genici

La FISH è il test definitivo per confermare la diagnosi. Rileva se i geni MYC e BCL2 sono stati fisicamente spostati dalle loro posizioni normali sui cromosomi a nuove posizioni. La diagnosi di linfoma a cellule B ad alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 richiede che entrambi i riarrangiamenti siano confermati mediante FISH.

Il primo caso in cui si rileva il riarrangiamento del gene MYC viene individuato. Se MYC risulta riarrangiato, si procede al test di BCL2. Se anche BCL2 presenta un riarrangiamento, la diagnosi viene confermata. Alcuni casi presentano anche un riarrangiamento di BCL6 oltre a MYC e BCL2: questi vengono talvolta definiti linfomi a triplo colpo e tendono ad essere particolarmente aggressivi. Il riarrangiamento di BCL6 senza riarrangiamento di BCL2 (ovvero MYC + BCL6 ma senza BCL2) non soddisfa i criteri per questa diagnosi. Viene invece classificato come linfoma diffuso a grandi cellule B con riarrangiamenti di MYC e BCL6, un'entità correlata ma distinta.

Nota tecnica: i riarrangiamenti del gene MYC in corrispondenza di punti di rottura cromosomici insoliti o che coinvolgono piccole inserzioni di DNA possono occasionalmente sfuggire all'analisi con sonde FISH standard. In caso di elevato sospetto clinico e di esito negativo della FISH standard, potrebbero essere necessari ulteriori test con diversi tipi di sonde (sonde di fusione) o una profilazione genomica completa. Il patologo indicherà nel referto quali sonde sono state utilizzate e se si applicano limitazioni tecniche.

In che modo questa malattia si differenzia dal linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) standard?

Il linfoma a cellule B ad alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 viene classificato separatamente dal linfoma diffuso a grandi cellule B standard perché è sostanzialmente più aggressivo e risponde meno bene al regime terapeutico standard per il DLBCL, ovvero R-CHOP. È importante comprendere alcune differenze fondamentali:

Nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) standard, circa il 60-70% dei pazienti raggiunge una remissione a lungo termine con R-CHOP. Nel linfoma a cellule B ad alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2, i tassi di remissione a lungo termine con R-CHOP sono significativamente inferiori, attestandosi intorno al 25-40% nella maggior parte delle casistiche pubblicate. Per questo motivo, in genere si raccomandano regimi terapeutici più intensivi.

È inoltre importante non confondere questa malattia con il DLBCL a doppia espressione, in cui entrambe le proteine MYC e BCL2 sono espresse mediante immunoistochimica senza riarrangiamenti genici sottostanti. Il DLBCL a doppia espressione ha una prognosi peggiore rispetto al DLBCL standard, ma è comunque classificato come DLBCL e può essere trattato con il regime R-CHOP standard o con regimi modificati. Il linfoma a cellule B ad alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2, definito da riarrangiamenti genici confermati mediante FISH, è un'entità distinta e più aggressiva. Il referto istopatologico specificherà se la diagnosi si basa su riarrangiamenti genici (FISH) o sull'espressione proteica (IHC): questa distinzione è importante per la pianificazione del trattamento.

Staging

La stadiazione segue la classificazione di Lugano, basata su immagini PET/CT e biopsia del midollo osseo, utilizzando lo stesso schema di stadiazione I-IV di altri linfomi. La maggior parte dei pazienti presenta una malattia in stadio avanzato (stadio III-IV) al momento della diagnosi, spesso con coinvolgimento di più sedi linfonodali ed extranodali e livelli elevati di LDH. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), sia esso leptomeningeo (diffusione alla membrana e al liquido cerebrospinale) o parenchimale cerebrale, è più comune rispetto al DLBCL standard e si manifesta al momento della diagnosi o come recidiva in circa il 10-15% dei pazienti; per questo motivo, la valutazione del SNC mediante puntura lombare viene tipicamente eseguita durante la stadiazione.

Qual è la prognosi?

Il linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 ha una prognosi meno favorevole rispetto al linfoma diffuso a grandi cellule B standard, in particolare se trattato con la chemioterapia R-CHOP standard. Con la chemioterapia di induzione intensiva (descritta di seguito), circa il 40-60% dei pazienti ottiene una risposta completa e i tassi di remissione a lungo termine nei pazienti sottoposti a terapia intensiva seguita da consolidamento variano dal 40% al 55% circa nelle serie cliniche pubblicate. Queste cifre continuano a migliorare con l'evoluzione degli approcci terapeutici.

I fattori associati a una prognosi peggiore includono uno stadio avanzato alla diagnosi, un punteggio IPI (International Prognostic Index) elevato, il coinvolgimento del sistema nervoso centrale e il mancato raggiungimento della remissione completa dopo il trattamento iniziale. La presenza di un riarrangiamento di BCL6 oltre a MYC e BCL2 (triple-hit) potrebbe essere associata a esiti ancora peggiori, sebbene i dati siano limitati. Il raggiungimento di una risposta metabolica completa alla PET/CT dopo il trattamento è il più forte predittore di remissione a lungo termine.

La prognosi per i pazienti che recidivano dopo una terapia intensiva di prima linea è generalmente sfavorevole, con tassi di risposta ai regimi di salvataggio inferiori rispetto a quelli osservati nella recidiva di DLBCL standard. In questo contesto, l'invio a centri specializzati per linfomi e l'arruolamento in studi clinici sono particolarmente importanti.

Cosa succede dopo la diagnosi?

A causa della natura aggressiva di questa malattia, il trattamento inizia in genere tempestivamente, entro pochi giorni o al massimo una o due settimane dalla diagnosi. La chemioterapia standard R-CHOP è generalmente considerata insufficiente per questa patologia. Il regime intensivo più utilizzato è il DA-EPOCH-R (etoposide, prednisone, vincristina, ciclofosfamide e doxorubicina a dosaggio aggiustato, più rituximab), che consente un aggiustamento del dosaggio in tempo reale in base al recupero dell'emocromo tra un ciclo e l'altro. In diverse serie cliniche e studi retrospettivi, il DA-EPOCH-R ha dimostrato tassi di risposta completa più elevati rispetto all'R-CHOP in questa malattia ed è il regime più comunemente raccomandato in Nord America per i pazienti in buone condizioni generali. Altri regimi di induzione intensiva utilizzati in alcuni centri includono R-HyperCVAD/MA (rituximab più ciclofosfamide iperfrazionata, vincristina, doxorubicina e desametasone alternati con metotrexato e citarabina) o R-CODOX-M/IVAC.

La profilassi del sistema nervoso centrale (SNC), ovvero il trattamento volto a prevenire o individuare precocemente la diffusione della malattia al SNC, è una componente standard della gestione clinica. Questa prevede in genere la chemioterapia intratecale (somministrazione di farmaci nel liquido cerebrospinale tramite puntura lombare) o la somministrazione sistemica di metotrexato ad alte dosi, in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. L'approccio specifico varia a seconda del centro e dei fattori di rischio clinici.

Nei pazienti che raggiungono una remissione completa dopo la terapia di induzione, in alcuni centri è stato utilizzato il consolidamento con trapianto autologo di cellule staminali (prelievo e reinfusione delle cellule staminali del paziente stesso dopo un'intensa chemioterapia di condizionamento) per i pazienti ad alto rischio. Tuttavia, l'efficacia di tale trattamento in questa patologia, in particolare rispetto alla semplice osservazione nei pazienti con risposta completa, rimane oggetto di dibattito.

Per la malattia recidivante o refrattaria, le opzioni includono la chemioimmunoterapia di salvataggio, la terapia con cellule CAR T (axicabtagene ciloleucel o lisocabtagene maraleucel), anticorpi bispecifici (epcoritamab, glofitamab) o studi clinici. I tassi di risposta alla terapia di salvataggio sono generalmente inferiori rispetto al DLBCL standard recidivante, il che rende la partecipazione a studi clinici particolarmente preziosa quando disponibile.

Domande da porre al medico

L'analisi FISH ha confermato i riarrangiamenti di MYC e BCL2, ed è stato testato anche BCL6?
Il mio linfoma è un triplo colpo (MYC, BCL2 e BCL6 tutti riarrangiati) e questo modifica il mio piano di trattamento?
Il mio livello di LDH era elevato al momento della diagnosi e qual è il mio punteggio IPI?
È stata valutata la presenza di un coinvolgimento del sistema nervoso centrale nel linfoma? È stata eseguita una puntura lombare?
Quale regime terapeutico consigliate — DA-EPOCH-R o un altro regime intensivo — e perché?
Riceverò una profilassi per il sistema nervoso centrale e, in quale forma?
Di quanti cicli di trattamento avrò bisogno e come verrà valutata la risposta?
Il trapianto autologo di cellule staminali viene preso in considerazione come terapia di consolidamento dopo la remissione?
Quali sintomi dovrebbero indurmi a contattarvi con urgenza durante il trattamento?
Cosa succede se il linfoma non risponde al trattamento o si ripresenta dopo la terapia?
Esistono studi clinici adatti al mio caso che dovrei prendere in considerazione?

Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2: come interpretare il referto istologico.