Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule del polmone: interpretare il referto istologico.

Di Jason Wasserman MD PhD FRCPC
29 aprile 2026

Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) è un tumore polmonare aggressivo e di alto grado che si sviluppa da cellule neuroendocrine — cellule specializzate presenti in piccole quantità nelle pareti delle vie aeree che normalmente producono ormoni e segnali chimici. Il LCNEC è classificato come carcinoma neuroendocrino di grado 3, il grado più alto nella famiglia dei tumori neuroendocrini del polmone, condiviso con il carcinoma a piccole cellule. Cresce rapidamente, si diffonde precocemente e generalmente richiede un trattamento tempestivo. Nonostante il suo comportamento aggressivo, il LCNEC presenta caratteristiche molecolari uniche che lo distinguono dal carcinoma a piccole cellule e influenzano direttamente quali trattamenti hanno maggiori probabilità di essere efficaci. Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico: cosa significa ogni termine e perché è importante per la tua cura.

Quali sono le cause del carcinoma neuroendocrino a grandi cellule del polmone?

Il fumo di tabacco è la causa più comune di LCNEC ed è presente nell'anamnesi della grande maggioranza dei pazienti affetti. Il legame tra fumo e LCNEC è forte, paragonabile a quello osservato con il carcinoma a cellule squamose e il carcinoma a piccole cellule, perché le sostanze chimiche contenute nel fumo di sigaretta danneggiano il DNA delle cellule delle vie aeree nel corso degli anni, accumulando mutazioni che alla fine trasformano una cellula in una cellula cancerosa.

Altri fattori di rischio includono:

• Esposizione al gas radon — Il radon è un gas radioattivo presente in natura che può accumularsi nelle case e negli edifici. L'esposizione prolungata al radon è una causa riconosciuta di cancro ai polmoni.
• Rischi professionali — Il contatto prolungato con sostanze come amianto, polvere di silice, nichel, composti di cromo o arsenico in determinati ambienti di lavoro aumenta il rischio di sviluppare il cancro ai polmoni.
• Radioterapia toracica precedente — Le persone che hanno ricevuto radioterapia al torace per un precedente tumore presentano un rischio leggermente maggiore di sviluppare un secondo tumore al polmone.

L'LCNEC può occasionalmente manifestarsi anche in persone che non hanno mai fumato, nel qual caso la causa sottostante è spesso sconosciuta.

Quali sono i sintomi del carcinoma neuroendocrino a grandi cellule del polmone?

I sintomi dipendono dalle dimensioni e dalla posizione del tumore. Il LCNEC si sviluppa sia in sede centrale che periferica del polmone e i suoi sintomi riflettono la sua localizzazione.

I tumori all'interno o in prossimità delle vie aeree centrali possono causare:

• Tosse persistente o in peggioramento.
• Tossendo sangue.
• Mancanza di respiro o respiro sibilante.
• Polmonite ricorrente nella stessa parte del polmone, causata da un'ostruzione parziale delle vie aeree.
• Dolore o pressione al petto.

I tumori periferici sono spesso asintomatici nelle fasi iniziali e possono essere rilevati incidentalmente durante esami di diagnostica per immagini. Con la crescita e la diffusione del tumore, possono comparire ulteriori sintomi:

• Perdita di peso e affaticamento inspiegabili.
• Il dolore osseo si manifesta se il tumore si è diffuso alle ossa.
• Dolore addominale o sensazione di pienezza, se il tumore si è diffuso al fegato o alle ghiandole surrenali.
• Mal di testa, confusione o altri sintomi neurologici, se il tumore si è diffuso al cervello.

Poiché il LCNEC è composto da cellule neuroendocrine, occasionalmente può produrre ormoni, ad esempio ACTH (che può causare la sindrome di Cushing) o ormone antidiuretico (che può causare livelli di sodio nel sangue anormalmente bassi). Questi effetti paraneoplastici sono meno comuni rispetto al carcinoma a piccole cellule, ma possono verificarsi ed è opportuno segnalarli al proprio team medico in caso di sintomi ormonali inspiegabili.

Quali sono le condizioni associate al carcinoma neuroendocrino a grandi cellule del polmone?

Il LCNEC appartiene alla famiglia dei tumori neuroendocrini polmonari, classificati in base al loro grado, ovvero alla loro aggressività di crescita e alla probabilità di metastasi. Comprendere la posizione del LCNEC in questo spettro permette di chiarire la sua relazione con i tumori carcinoidi e con il carcinoma a piccole cellule, patologie che i pazienti possono incontrare quando cercano informazioni sulla propria diagnosi.

• Tumore carcinoide tipico (grado 1) — Il tumore neuroendocrino polmonare meno aggressivo. È caratterizzato da meno di 2 divisioni cellulari per 2 millimetri quadrati e dall'assenza di necrosi. Nella stragrande maggioranza dei casi si risolve chirurgicamente. Scopri di più sul tumore carcinoide tipico del polmone.
• Tumore carcinoide atipico (grado 2) — Un tumore neuroendocrino di grado intermedio con 2-10 divisioni cellulari per 2 millimetri quadrati o presenza di necrosi. Più propenso a diffondersi rispetto al carcinoide tipico, ma comunque significativamente meno aggressivo del LCNEC. Scopri di più sul tumore carcinoide atipico del polmone.
• Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (grado 3) — Questa diagnosi. Un carcinoma neuroendocrino di alto grado con più di 10 divisioni cellulari per 2 millimetri quadrati e aree prominenti di necrosi. Cresce e si diffonde rapidamente, richiedendo un trattamento sistemico tempestivo.
• Carcinoma a piccole cellule (grado 3) — L'altro carcinoma neuroendocrino polmonare di alto grado. Condivide la classificazione di grado 3 con il LCNEC, ma presenta un aspetto microscopico distinto – cellule più piccole con meno citoplasma e caratteristiche nucleari diverse – e viene gestito in modo leggermente diverso. Scopri di più sul carcinoma polmonare a piccole cellule.

Il LCNEC viene talvolta paragonato al carcinoma a grandi cellule, un tumore polmonare non neuroendocrino costituito da cellule grandi e indifferenziate. Nonostante la somiglianza del nome, il carcinoma a grandi cellule e il LCNEC sono tumori fondamentalmente diversi: il LCNEC mostra caratteristiche neuroendocrine al microscopio e in specifici test proteici, mentre il carcinoma a grandi cellule no. Questa distinzione è importante perché gli approcci terapeutici differiscono. Vale anche la pena notare che, su un piccolo campione bioptico, il quadro completo del LCNEC potrebbe non essere evidente e la diagnosi potrebbe essere affinata – a volte da "carcinoma a grandi cellule" a LCNEC – dopo l'esame chirurgico dell'intero tumore.

Come viene fatta la diagnosi?

L'LCNEC viene solitamente diagnosticato da un campione di tessuto ottenuto da biopsiaPoiché il LCNEC può insorgere sia in sede polmonare centrale che periferica, la biopsia può essere ottenuta tramite broncoscopia (un tubo flessibile inserito nelle vie aeree), biopsia con ago guidata da TC attraverso la parete toracica, ecografia endobronchiale (EBUS) o ago sottile aspirazione (FNA)In alcuni casi, la diagnosi viene formulata o confermata sul tumore asportato chirurgicamente. Su piccoli campioni bioptici, gli anatomopatologi possono identificare caratteristiche neuroendocrine di alto grado, ma potrebbero non essere in grado di distinguere in modo definitivo tra LCNEC e altri carcinomi di alto grado; in tal caso, la diagnosi potrebbe essere rivista dopo l'esame del campione chirurgico completo.

Al microscopio, un patologo identifica LCNEC attraverso una combinazione di caratteristiche. Le cellule tumorali sono grandi, significativamente più grandi di quelle del carcinoma a piccole cellule, con una moderata quantità di citoplasma rosa pallido. La cellula nucleo contiene aggregati grossolani o vescicolari cromatinae i nucleoli prominenti sono tipicamente visibili, caratteristiche che distinguono il LCNEC dal carcinoma a piccole cellule, in cui i nucleoli sono tipicamente assenti. Le cellule crescono in modelli architettonici organizzati, descritti dai patologi come nidi organoidi, cordoni trabecolari, palizzata (cellule allineate lungo un bordo di un gruppo) e rosette (cellule disposte in un anello attorno a uno spazio centrale), a testimonianza della loro origine neuroendocrina. Il patologo conta il numero di figure mitotiche (cellule in fase di divisione) in un'area standardizzata di 2 millimetri quadrati: LCNEC richiede più di 10 figure mitotiche per 2 millimetri quadrati. Aree di necrosi — sono tipicamente presenti anche zone di cellule tumorali morte, che spesso appaiono come aree geografiche di morte cellulare all'interno dei nidi tumorali.

Per confermare l'identità neuroendocrina delle cellule tumorali, il patologo esegue immunoistochimica (IHC) — una tecnica di laboratorio che utilizza anticorpi legati a coloranti per rilevare proteine ​​specifiche all'interno delle cellule. L'LCNEC mostra tipicamente una colorazione positiva per uno o più marcatori neuroendocrini, tra cui sinaptofisina, cromogranina e CD56. Anche il TTF-1, un marcatore del lignaggio polmonare, può essere positivo. È importante notare che un sottogruppo di tumori LCNEC può mostrare una colorazione debole o addirittura assente per i marcatori neuroendocrini all'IHC: in questi casi, la diagnosi è supportata dalla caratteristica architettura microscopica descritta sopra. Ki-67 L'indice di proliferazione, una misura della frazione di cellule in attiva divisione, è tipicamente molto elevato nel LCNEC, generalmente superiore al 50% e spesso oltre il 70%, a testimonianza della rapida crescita di questi tumori e distinguendoli dai tumori carcinoidi di grado inferiore (Ki-67 inferiore al 20%).

Una volta confermata la diagnosi, si procede con esami di imaging, tra cui TC del torace e dell'addome, risonanza magnetica cerebrale e spesso PET, per valutare l'estensione completa della malattia in tutto il corpo. La profilazione molecolare mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) viene sempre più spesso eseguita al momento della diagnosi per identificare il sottotipo molecolare del tumore e guidare la pianificazione del trattamento (vedere la sezione Biomarcatori e test molecolari di seguito).

Grado istologico

Il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule del polmone è classificato come Grado 3 (carcinoma neuroendocrino di alto grado) Nella classificazione WHO 2021 dei tumori toracici, il grado 3 rappresenta il grado più elevato nel sistema di classificazione dei tumori neuroendocrini polmonari ed è condiviso tra LCNEC e carcinoma a piccole cellule. La designazione di grado 3 riflette le caratteristiche distintive della diagnosi: un indice mitotico superiore a 10 per 2 millimetri quadrati e la presenza di necrosi, le stesse caratteristiche utilizzate per formulare la diagnosi.

Poiché il grado è intrinseco ai criteri diagnostici, tutti i tumori LCNEC sono per definizione di Grado 3. Questo colloca l'LCNEC in una categoria clinica molto diversa dai tumori carcinoidi: i tumori di Grado 3 crescono rapidamente, si diffondono precocemente e richiedono un trattamento immediato e aggressivo. Tuttavia, all'interno del Grado 3, l'LCNEC e il carcinoma a piccole cellule sono biologicamente distinti, una distinzione che è diventata sempre più importante poiché la profilazione molecolare ha rivelato che i due tipi di tumore differiscono nelle loro alterazioni genetiche e nella loro risposta a diversi regimi chemioterapici.

Diffusione negli spazi aerei (STAS)

La diffusione attraverso gli spazi aerei (STAS) significa che le cellule tumorali sono state trovate fluttuanti nelle piccole vie aeree e negli spazi aerei del polmone, oltre il margine del tumore principale. Queste cellule si sono separate dalla massa primaria e hanno viaggiato attraverso i canali aerei naturali del polmone.

• STAS non identificato — Non si osservano cellule cancerose negli spazi aerei al di fuori del tumore principale. Questo è il dato più favorevole.
• STAS presenta — Nelle cavità che circondano il tumore si riscontrano cellule cancerose. Questo riscontro è associato a un rischio maggiore di recidiva dopo l'intervento chirurgico, in particolare dopo resezioni limitate come la resezione a cuneo, e può influenzare la decisione dell'équipe chirurgica in merito al tipo e all'estensione della resezione.

tumori multipli

Occasionalmente, durante l'esame del polmone, si riscontrano più tumori. Determinare la relazione tra i tumori multipli è importante perché influisce sulla stadiazione, sul trattamento e sulla prognosi.

Quando più tumori appaiono identici al microscopio e presentano lo stesso profilo molecolare, è più probabile che rappresentino una metastasi da un singolo tumore primario ad un'altra parte del polmone. Quando i tumori differiscono per aspetto o alterazioni molecolari – ad esempio, uno è un LCNEC e l'altro un adenocarcinoma – è più probabile che rappresentino due tumori primari indipendenti insorti separatamente. La profilazione molecolare può aiutare a risolvere i casi ambigui. La presenza di noduli tumorali separati nello stesso lobo del tumore primario aumenta lo stadio T a pT3; la presenza di noduli separati in un lobo diverso dello stesso polmone viene classificata come pT4.

Invasione pleurica

La pleura è una sottile membrana composta da due strati: la pleura viscerale, che riveste la superficie esterna dei polmoni, e la pleura parietale, che riveste l'interno della cavità toracica. L'invasione pleurica significa che le cellule tumorali si sono infiltrate in uno o entrambi questi strati.

• Non si riscontra invasione pleurica. Il tumore non ha raggiunto la superficie pleurica. Questo è un dato più favorevole.
• Invasione pleurica viscerale — Le cellule tumorali sono cresciute attraverso lo strato elastico della pleura viscerale. Ciò aumenta lo stadio T ed è associato a un rischio maggiore di recidiva e di diffusione.
• Invasione della pleura parietale — Le cellule tumorali si sono estese allo strato pleurico esterno che riveste la cavità toracica, indicando una malattia locale più avanzata e un ulteriore incremento dello stadio T.

Invasione linfovascolare

L'invasione linfovascolare (LVI) significa che le cellule tumorali sono state riscontrate all'interno dei vasi sanguigni o linfatici – i piccoli canali che trasportano la linfa – all'interno o in prossimità del tumore. Questi vasi possono fungere da vie di diffusione per le cellule tumorali verso altre parti del corpo.

• Invasione linfovascolare non identificata — Non si osservano cellule cancerose all'interno dei vasi sanguigni in prossimità del tumore. Questo è il dato più favorevole.
• Invasione linfovascolare presente — Le cellule tumorali vengono identificate all'interno dei vasi sanguigni. Questo riscontro è associato a un rischio maggiore di coinvolgimento dei linfonodi e metastasi a distanza. metastasi e possono influenzare le decisioni relative a eventuali trattamenti aggiuntivi dopo l'intervento chirurgico.

Margini chirurgici

I margini chirurgici sono i bordi di taglio del tessuto rimosso durante un intervento. L'anatomopatologo esamina tutti i margini per determinare se il tumore è stato completamente asportato.

• Margine negativo — Non si osservano cellule cancerose sul margine di resezione del tessuto. Ciò indica che il tumore è stato completamente rimosso, il che rappresenta l'esito più favorevole.
• Margine ristretto — Le cellule tumorali sono presenti molto vicino al bordo del taglio, ma non lo raggiungono. A seconda della distanza e della posizione, potrebbe essere raccomandato un ulteriore trattamento.
• Margine positivo — Sono presenti cellule tumorali sul bordo del taglio. Ciò solleva il sospetto che del tumore sia ancora presente e in genere porta a valutare la possibilità di un ulteriore intervento chirurgico o di radioterapia nella zona interessata.

Linfonodi

Linfonodi I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario distribuiti in tutto il torace. Durante l'intervento chirurgico, il chirurgo preleva i linfonodi da specifiche aree del polmone e della parte centrale del torace – chiamate stazioni linfonodali – e li invia all'anatomopatologo per l'esame al microscopio.

Il referto istologico descriverà il numero totale di linfonodi esaminati, la loro localizzazione, l'eventuale presenza di cellule tumorali e le dimensioni di eventuali depositi riscontrati. Il coinvolgimento dei linfonodi è comune nel LCNEC al momento della diagnosi, a testimonianza della sua biologia aggressiva e della tendenza alla diffusione precoce. La localizzazione dei linfonodi coinvolti – all'interno del polmone (N1), nella parte centrale del torace dallo stesso lato (N2), sul lato opposto o nel collo (N3) – influenza fortemente lo stadio generale, le decisioni terapeutiche e la prognosi. In alcuni casi, le cellule tumorali possono aver perforato la parete esterna di un linfonodo e diffusosi al tessuto circostante – un riscontro chiamato estensione extranodale, che indica una malattia più aggressiva.

Biomarcatori e test molecolari

I test sui biomarcatori e le analisi molecolari rivestono un ruolo sempre più importante nella gestione del LCNEC, ancor più che per qualsiasi altro tumore neuroendocrino polmonare. Questo perché la profilazione molecolare ha rivelato che il LCNEC non è una singola malattia biologicamente uniforme: comprende due sottotipi molecolari distinti con profili genetici differenti e, soprattutto, con diversa sensibilità alla chemioterapia. Comprendere a quale sottotipo appartiene un paziente sta diventando parte integrante della pianificazione del trattamento nei centri specializzati.

Sottotipi molecolari: LCNEC simile a SCLC rispetto a LCNEC simile a NSCLC

Sequenziamento di nuova generazione (NGS) — un test completo che analizza simultaneamente numerosi geni — ha dimostrato che i tumori LCNEC si suddividono in due gruppi principali in base ai loro profili mutazionali.

Il primo gruppo, chiamato LCNEC simile a SCLC, ospita mutazioni tipiche del carcinoma a piccole cellule — soprattutto, la perdita del RB1 gene (un soppressore tumorale chiave che normalmente limita la divisione cellulare) combinato con mutazioni in TP53Questi tumori tendono a rispondere meglio al regime chemioterapico utilizzato nel carcinoma a piccole cellule: carboplatino o cisplatino in combinazione con etoposide.

Il secondo gruppo, chiamato LCNEC simil-NSCLC, ospita mutazioni più tipiche del carcinoma polmonare non a piccole cellule — tra cui STK11, KEAP1e Mutazioni del gene KRAS — con un intatto RB1 gene. Questi tumori tendono a rispondere meglio ai regimi chemioterapici di tipo NSCLC come il carboplatino combinato con paclitaxel o pemetrexed.

Questa distinzione è clinicamente significativa: i pazienti affetti da LCNEC trattati con chemioterapia mirata al loro sottotipo molecolare tendono ad avere esiti migliori. Pertanto, la profilazione molecolare mediante NGS è sempre più raccomandata al momento della diagnosi per i pazienti con LCNEC. Il vostro referto, o un referto separato sui test molecolari, descriverà i risultati di qualsiasi pannello NGS eseguito.

PD-L1

PD-L1 (programmed death-ligand 1) è una proteina che alcune cellule tumorali esprimono sulla loro superficie per eludere l'attacco del sistema immunitario. I farmaci chiamati inibitori dei checkpoint immunitari bloccano questo meccanismo, ripristinando la capacità del sistema immunitario di riconoscere e attaccare il tumore. L'espressione di PD-L1 viene valutata mediante immunoistochimica e riportata come Tumor Proportion Score (TPS), ovvero la percentuale di cellule tumorali che mostrano colorazione di superficie per PD-L1. Nel LCNEC, PD-L1 è espresso in un sottogruppo di casi. Il significato clinico del test PD-L1 nel LCNEC è meno definito rispetto al carcinoma polmonare non a piccole cellule, ma l'immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari è utilizzata nella pratica clinica per il LCNEC in stadio avanzato, in particolare nei tumori simil-NSCLC, e l'espressione di PD-L1 può supportarne l'uso. Il team medico interpreterà il risultato del test PD-L1 nel contesto del profilo molecolare complessivo e del piano di trattamento.

Carico mutazionale del tumore (TMB)

Il carico mutazionale tumorale (TMB) è una misura del numero di mutazioni nel DNA di una cellula tumorale. Il LCNEC, data la sua forte associazione con il fumo di tabacco, presenta frequentemente un elevato carico mutazionale. Il pembrolizumab è approvato dalla FDA per qualsiasi tumore solido con TMB ≥10 mutazioni per megabase di DNA che sia progredito dopo un precedente trattamento, e tale approvazione potrebbe essere applicabile anche al LCNEC. Il TMB viene misurato mediante NGS e riportato come mutazioni per megabase (mut/Mb). Il referto indicherà il valore numerico del TMB e se questo soddisfa la soglia di ≥10 mut/Mb.

EGFR, ALK e altre mutazioni driver

Mutazioni driver bersagliabili, come le mutazioni di EGFR, i riarrangiamenti di ALK e i riarrangiamenti di ROS1, si riscontrano in una piccola minoranza di tumori LCNEC, in particolare nel sottogruppo simil-NSCLC e nei non fumatori. Sebbene la loro frequenza nel LCNEC sia molto inferiore rispetto all'adenocarcinoma polmonare, la loro identificazione è importante perché, quando presenti, la terapia mirata può rappresentare un'opzione di trattamento efficace. I pannelli NGS completi testano simultaneamente queste e molte altre alterazioni trattabili. Il referto o il profilo molecolare descriveranno i risultati.

Riparazione degli errori di appaiamento (MMR) e instabilità dei microsatelliti (MSI)

La carenza di riparazione del mismatch (dMMR) e l'instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) sono rare nel LCNEC ma possono verificarsi. Quando presenti, questi tumori sono idonei al pembrolizumab in base alla sua approvazione agnostica per il tumore. Il test viene eseguito mediante immunoistochimica per le quattro proteine ​​MMR (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6). Il tuo referto descriverà il risultato come MMR intatto (pMMR) or Deficienza del sistema di riparazione del DNA (dMMR).

Per ulteriori informazioni sui test dei biomarcatori nel cancro, visitare il sito Biomarcatori e test molecolari sezione di MyPathologyReport.

Stadio patologico (pTNM)

Il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) viene classificato utilizzando il sistema TNM, basato sui criteri dell'ottava edizione dell'AJCC. La categoria T descrive le dimensioni del tumore e se si è esteso alle strutture vicine. La categoria N indica se il tumore si è diffuso ai linfonodi vicini. La categoria M, che descrive la diffusione a organi distanti come fegato, ossa o cervello, viene determinata mediante diagnostica per immagini anziché tramite esame istologico del campione e in genere non viene riportata nel referto istologico post-operatorio. La combinazione di T, N e M determina lo stadio complessivo, che va da I (stadio più precoce) a IV (stadio più avanzato).

Stadio del tumore (pT)

• pT1a — Il tumore ha dimensioni pari o inferiori a 1 cm, è circondato da polmone o pleura viscerale e non coinvolge il bronco principale.
• pT1b — Il tumore ha dimensioni superiori a 1 cm ma non superiori a 2 cm, soddisfacendo altrimenti i criteri T1a.
• pT1c — Il tumore ha dimensioni superiori a 2 cm ma non superiori a 3 cm, soddisfacendo altrimenti i criteri T1a.
• pT2a — Il tumore ha dimensioni superiori a 3 cm ma non superiori a 4 cm; oppure il tumore, indipendentemente dalle dimensioni, si è esteso alla pleura viscerale, coinvolge il bronco principale senza raggiungere la carena, oppure è associato a collasso polmonare parziale.
• pT2b — Il tumore ha dimensioni superiori a 4 cm ma non superiori a 5 cm, soddisfacendo altrimenti i criteri T2a.
• pT3 — Il tumore ha dimensioni superiori a 5 cm ma non superiori a 7 cm; oppure il tumore si è esteso alla parete toracica, al nervo frenico o al pericardio parietale; oppure è presente un nodulo tumorale separato nello stesso lobo del tumore primario.
• pT4 — Il tumore ha dimensioni superiori a 7 cm; oppure il tumore si è esteso a strutture importanti come il cuore, i grandi vasi sanguigni, la trachea, l'esofago o la colonna vertebrale; oppure è presente un nodulo tumorale distinto in un lobo diverso dello stesso polmone.

Stadio nodale (pN)

• pNX — I linfonodi non sono stati esaminati.
• pN0 — Non sono state trovate cellule cancerose in nessuno dei linfonodi esaminati.
• pN1 — Cellule tumorali riscontrate nei linfonodi all'interno del polmone o in prossimità delle vie aeree principali dello stesso lato del torace (linfonodi intrapolmonari, ilari o peribronchiali; stazioni 10-14).
• pN2 — Cellule tumorali riscontrate nei linfonodi della parte centrale del torace dallo stesso lato (linfonodi mediastinici o sottocarenali ipsilaterali; stazioni 4-9).
• pN3 — La presenza di cellule tumorali nei linfonodi del lato opposto del torace o nella parte inferiore del collo (linfonodi mediastinici controlaterali, ilari controlaterali, scaleni o sovraclaveari) indica una malattia linfonodale in stadio avanzato.

Qual è la prognosi?

Migliori prognosi La prognosi per il LCNEC è significativamente peggiore rispetto a quella dei tumori carcinoidi ed è sostanzialmente paragonabile a quella del carcinoma a piccole cellule, sebbene gli esiti varino in base allo stadio e al sottotipo molecolare. Il LCNEC tende a presentarsi in uno stadio avanzato in molti pazienti, a causa della sua rapida crescita e della precoce diffusione.

• Fase I — La sopravvivenza a cinque anni dopo resezione chirurgica completa è di circa il 40-60%, un valore sostanzialmente inferiore rispetto a quello dei tumori polmonari non a piccole cellule allo stesso stadio. Anche dopo resezione completa, il rischio di recidiva a distanza rimane elevato, motivo per cui in genere si raccomanda la chemioterapia adiuvante.
• Fase II–III — Nei pazienti operabili, la sopravvivenza a cinque anni si riduce approssimativamente al 15-35%. La malattia in stadio III non resecabile viene trattata con chemioterapia e radioterapia combinate.
• Fase IV — La sopravvivenza mediana con trattamento sistemico è di circa 8-15 mesi. Gli esiti possono essere migliori nei pazienti con sottotipo molecolare simile al NSCLC trattati con chemioterapia mirata e in quelli con mutazioni driver bersagliabili o elevata espressione di PD-L1 che rispondono alla terapia mirata o all'immunoterapia.

Le caratteristiche patologiche associate a un rischio maggiore di recidiva e a esiti peggiori includono:

• Coinvolgimento dei linfonodi: il fattore predittivo più importante di recidiva nel LCNEC resecato.
• Margini chirurgici positivi o vicini.
• Invasione linfovascolare.
• Invasione pleurica.
• STAS (diffusione attraverso gli spazi aerei).

Cosa succede dopo la diagnosi?

Una volta finalizzato il referto istologico, il medico esaminerà i risultati insieme alle immagini diagnostiche, al profilo molecolare e allo stato di salute generale per elaborare un piano di trattamento. Il trattamento del LCNEC è gestito da un team multidisciplinare che comprende un chirurgo toracico, un oncologo medico, un radioterapista, un pneumologo e un patologo.

Per malattia in fase iniziale (stadi I-II) Nei pazienti idonei all'intervento chirurgico, la resezione chirurgica – in genere una lobectomia con dissezione linfonodale sistematica – rappresenta il trattamento primario. A causa dell'elevato rischio di recidiva a distanza anche dopo resezione completa, la chemioterapia adiuvante è generalmente raccomandata. La scelta del regime terapeutico – tipo SCLC (carboplatino/cisplatino + etoposide) o tipo NSCLC (carboplatino + paclitaxel o pemetrexed) – è sempre più guidata dal sottotipo molecolare identificato mediante NGS. Qualora il profilo molecolare non sia disponibile, le attuali linee guida generalmente privilegiano il regime di tipo SCLC per i tumori puramente neuroendocrini e il regime di tipo NSCLC per i tumori con caratteristiche combinate di NSCLC.

Per malattia localmente avanzata (stadio III)Il trattamento dipende dalla resecabilità chirurgica del tumore. I tumori in stadio III resecabili vengono trattati con intervento chirurgico seguito da chemioterapia adiuvante. I tumori in stadio III non resecabili vengono trattati con chemioterapia e radioterapia concomitanti. La consolidazione con immunoterapia a base di durvalumab dopo chemio-radioterapia, sebbene consolidata per il carcinoma polmonare non a piccole cellule in questo stadio, ha minori evidenze scientifiche specificamente nel LCNEC, ma può essere presa in considerazione dall'équipe curante.

Per malattia in stadio avanzato o metastatico (stadio IV)Il trattamento è sistemico. Le opzioni includono:

• Chemioterapia mirata al sottotipo molecolare — Platino-etoposide per tumori simili al carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC); platino-paclitaxel o platino-pemetrexed per tumori simili al carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
• Immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari — Pembrolizumab o altri inibitori dei checkpoint immunitari per pazienti con elevata espressione di PD-L1, elevato TMB o tumori dMMR/MSI-H.
• Terapia mirata — Quando viene identificata una mutazione driver trattabile (come una mutazione EGFR o un riarrangiamento ALK), è possibile utilizzare il farmaco mirato appropriato.
• Sperimentazioni cliniche — Data la rarità del LCNEC e la continua evoluzione del panorama terapeutico, gli studi clinici rappresentano un'opzione importante e il vostro team oncologico potrà consigliarvi se siano appropriati.

Il follow-up dopo il trattamento prevede tomografie computerizzate (TC) toraciche e addominali periodiche, risonanza magnetica (RM) cerebrale (dato il rischio di metastasi cerebrali) ed esami fisici. La frequenza e la durata del follow-up saranno stabilite dal team medico in base allo stadio della malattia e al trattamento ricevuto.

Domande da porre al medico

• È stata eseguita una profilazione molecolare (NGS) sul mio tumore? E qual è il suo sottotipo molecolare: simile a un carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) o simile a un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)?
• Quale regime terapeutico è raccomandato in base al mio sottotipo molecolare?
• Qual è il mio stadio patologico e cosa significa per la mia prognosi?
• Il tumore è stato rimosso completamente? E quali erano i margini chirurgici?
• Il tumore si è diffuso ai linfonodi? E quanti ne sono stati esaminati?
• Nel mio referto istologico è stata riscontrata un'invasione linfovascolare o STAS?
• Era presente un'invasione pleurica? E in che modo influisce sullo stadio della malattia?
• Qual era il mio punteggio PD-L1 e influisce sulla mia idoneità all'immunoterapia?
• Il mio tumore è risultato carente di MMR o MSI-high?
• È raccomandata la chemioterapia adiuvante dopo l'intervento chirurgico? E quale regime terapeutico?
• Sono state identificate mutazioni driver trattabili, come EGFR o ALK?
• Esistono studi clinici a cui potrei partecipare?
• Qual è il mio programma di visite di controllo e quali sintomi dovrebbero indurmi a contattarvi prima?