Neuroblastoma: Comprendere il referto istologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
11 settembre 2026

Il neuroblastoma è un tumore che si sviluppa dai neuroblasti , cellule nervose immature presenti durante lo sviluppo del feto prima della nascita. Ha origine nei tessuti che si sviluppano dalle cellule della cresta neurale, più spesso nelle ghiandole surrenali, situate sopra i reni. Può anche insorgere nel torace, nell'addome, nel bacino o lungo la catena di nervi che corre parallela alla colonna vertebrale.

È il tumore solido extracerebrale più comune nei bambini. L'età media alla diagnosi è di circa 17 mesi e circa 9 bambini su 10 ricevono la diagnosi prima dei 10 anni. Il neuroblastoma è molto raro negli adulti, dove tende a crescere più lentamente ma è più difficile da controllare nel tempo.

Il neuroblastoma si comporta in modo più variabile rispetto a quasi tutti gli altri tumori infantili. Alcuni tumori nei neonati si riducono e scompaiono senza alcun trattamento, mentre altri necessitano di una terapia intensiva e articolata in più fasi. Questo articolo spiega cosa appare in un referto istologico di neuroblastoma. Spiega inoltre come tali riscontri, insieme allo stadio della malattia e all'età del bambino, determinino la situazione da trattare.

Quali sono i sintomi del neuroblastoma?

I sintomi del neuroblastoma dipendono dalla sede di origine del tumore e dalla sua eventuale diffusione. Molti sono inizialmente vaghi e vengono confusi con comuni malattie infantili.

Un nodulo o un gonfiore nell'addome. La presentazione più comune, spesso notata da un genitore o durante una visita di routine.
Difficoltà respiratorie o tosse persistente. A causa di una massa nel torace.
Dolore alle ossa o zoppia. Dalla diffusione alle ossa, una complicanza frequente alla diagnosi nei bambini più grandi.
Lividi o occhiaie. Talvolta chiamata "occhio di procione", è causata dalla diffusione dell'infezione alle ossa intorno all'orbita oculare.
Gonfio linfonodi, o protuberanze bluastre sotto la pelle. I noduli cutanei si riscontrano principalmente nei neonati.
Debolezza alle gambe o difficoltà a camminare. Questo accade quando un tumore adiacente alla colonna vertebrale cresce all'interno del canale spinale e preme sul midollo spinale.
Palpebra cadente e pupilla più piccola da un lato. Può trattarsi di un tumore al collo o alla parte superiore del torace che colpisce i nervi circostanti.

Il neuroblastoma può anche causare sindromi paraneoplastiche, ovvero sintomi prodotti da sostanze rilasciate dal tumore piuttosto che dal tumore stesso. Tra queste si annoverano diarrea acquosa grave, ipertensione e una condizione che causa movimenti oculari rapidi e instabili, talvolta chiamata sindrome dell'occhio danzante. Nei bambini affetti da questa condizione, il tumore ha spesso una prognosi favorevole.

Cosa causa il neuroblastoma?

Il neuroblastoma si sviluppa quando i neuroblasti acquisiscono alterazioni genetiche che ne impediscono la divisione cellulare, bloccandone la maturazione in cellule nervose funzionanti. Queste alterazioni si verificano solitamente in modo casuale durante la rapida divisione cellulare tipica del normale sviluppo. Non sono correlate all'alimentazione, all'attività fisica, alle infezioni o a fattori ambientali.

Sono coinvolti diversi geni. Le alterazioni a carico di MYCN e ALK sono le più note, insieme a quelle che interessano i telomeri, le estremità protettive dei cromosomi che normalmente si accorciano con l'invecchiamento cellulare. La maggior parte di queste alterazioni è presente solo nel tumore. Un piccolo numero di bambini eredita un'alterazione che aumenta la probabilità di sviluppare il tumore, argomento trattato in una sezione a parte più avanti.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di neuroblastoma si basa su tecniche di imaging, esami di laboratorio e analisi dei tessuti. Molte di queste procedure vengono eseguite contemporaneamente, poiché gli stessi esami che confermano la diagnosi permettono anche di stabilire l'estensione della malattia.

Immagini. L'ecografia, la TAC o la risonanza magnetica mostrano il tumore e la sua relazione con gli organi e i vasi sanguigni circostanti. Una scansione speciale chiamata MIBG utilizza una sostanza che viene assorbita dalle cellule del neuroblastoma e permette di individuare il tumore in qualsiasi parte del corpo. Circa 1 neuroblastoma su 10 non assorbe la MIBG e in questo caso si ricorre alla PET.
Test delle urine. La maggior parte dei neuroblastomi rilascia prodotti di degradazione di ormoni simili all'adrenalina, misurabili nelle urine come HVA e VMA. Questi valori risultano elevati nella maggior parte dei bambini al momento della diagnosi e vengono utilizzati anche per monitorare la risposta al trattamento.
Tumore biopsia. A patologo Esamina il tessuto tumorale al microscopio. Anche i test molecolari richiedono una quantità sufficiente di tessuto, quindi di solito si preferisce una biopsia con ago tranciante o a cielo aperto rispetto a una biopsia con ago sottile.
Biopsia del midollo osseo. I campioni vengono prelevati da entrambe le anche, poiché il neuroblastoma si diffonde comunemente al midollo osseo e può interessare un lato e non l'altro.

In alcuni bambini, la diagnosi può essere fatta a partire dalla presenza di cellule tumorali nel midollo osseo, unitamente a livelli elevati di catecolamine nelle urine, senza necessità di una biopsia del tumore principale. Anche in questi casi, tuttavia, i medici solitamente prelevano comunque un campione di tessuto perché i risultati molecolari sono necessari per pianificare il trattamento.

La famiglia dei tumori neuroblastici

Il neuroblastoma appartiene a una famiglia di tumori che originano tutti dai neuroblasti, ma differiscono per il grado di maturazione delle cellule. Il vostro referto potrebbe menzionare uno di questi altri tipi, e la differenza è di fondamentale importanza.

Neuroblastoma. È costituito quasi interamente da neuroblasti immaturi, con una scarsa presenza del tessuto di supporto chiamato stroma di Schwann. Questa è la forma cancerosa della famiglia.
Ganglioneuroblastoma, misto. Contiene aree di cellule tumorali in fase di maturazione all'interno di un abbondante tessuto di supporto. Il suo comportamento è favorevole.
Ganglioneuroblastoma, nodulare. Contiene uno o più noduli distinti di neuroblastoma immaturo all'interno di tessuto altrimenti in fase di maturazione. Il trattamento è determinato dal nodulo, quindi questo tipo viene trattato come un neuroblastoma.
ganglioneuroma. È costituito interamente da cellule nervose mature e tessuto di supporto. Non è un tumore.

Questi tumori si collocano lungo uno spettro e un neuroblastoma può maturare nel tempo trasformandosi in una forma più favorevole, talvolta anche senza trattamento.

Quali sono i tipi di neuroblastoma?

I neuroblastomi si dividono in tre tipi a seconda di quanto le cellule tumorali assomiglino alle normali cellule nervose, un processo chiamato differenziazione neuroblastica. Il tipo è indicato nel referto istologico e contribuisce alla classificazione istologica descritta di seguito.

Indifferenziato. Raro. Le cellule sono primitive e non mostrano caratteristiche nervose al microscopio, apparendo come piccole cellule rotonde blu. Sono sempre necessarie colorazioni aggiuntive perché diversi altri tumori infantili hanno lo stesso aspetto in questa fase.
Scarsamente differenziato. Il tipo più comune. Le cellule mostrano le prime caratteristiche nervose, tra cui piccole estensioni chiamate neuriti e strutture ad anello chiamate rosette di Homer-Wright, ma poca maturazione oltre a questo punto.
Differenziazione. Le cellule stanno chiaramente maturando verso cellule nervose normali. Sono più grandi, con abbondanti neuriti e nucleo che mostrano segni di maturazione. Almeno il 5% delle cellule deve mostrare questi cambiamenti affinché questa etichetta possa essere utilizzata.

Indice di mitosi-cariorressi e istologia favorevole o sfavorevole

L'indice di mitosi-cariorressi, solitamente indicato come MKI, misura quante cellule del neuroblastoma si stanno dividendo o morendo. Il patologo conta le cellule in mitosi (divisione cellulare) o in cariorressi (la disgregazione del nucleo durante la morte cellulare) su un totale di 5,000 cellule tumorali. Il risultato viene classificato come basso, intermedio o alto.

L'MKI viene quindi combinato con il tipo di tumore e con l'età del bambino al momento della diagnosi per produrre un unico giudizio complessivo, secondo la Classificazione Internazionale di Patologia del Neuroblastoma. Il referto descriverà il tumore come avente un'istologia favorevole o sfavorevole.

L'età è un fattore centrale e spesso coglie di sorpresa le famiglie. Lo stesso aspetto microscopico può essere favorevole in un neonato e sfavorevole in un bambino più grande. Un certo grado di immaturità che ci si aspetta a 6 mesi non è altrettanto prevedibile a 3 anni. Pertanto, un genitore che confronta il referto del proprio figlio con quello di un altro bambino a volte troverà descrizioni microscopiche identiche, giungendo a conclusioni diverse.

L'immunoistochimica

L'immunoistochimica utilizza anticorpi per rilevare proteine specifiche all'interno delle cellule del neuroblastoma, e i risultati confermano la diagnosi e lo distinguono da altri tumori a piccole cellule rotonde.

Il neuroblastoma è tipicamente positivo per PHOX2B, che è il più specifico di questi marcatori, e per sinaptofisina , cromogranina , CD56 e tirosina idrossilasi. Tutte queste sono proteine prodotte dalle cellule nervose.

Il referto potrebbe anche menzionare il GD2, una sostanza presente sulla superficie di quasi tutte le cellule del neuroblastoma. Non viene utilizzato a scopo diagnostico, ma è il bersaglio dei trattamenti con anticorpi descritti più avanti in questo articolo.

Test molecolari

I test molecolari sul tessuto del neuroblastoma identificano alterazioni genetiche che predicono il comportamento del tumore, e molte di esse contribuiscono direttamente alla definizione del gruppo a rischio. Questi risultati sono spesso più importanti dell'aspetto microscopico.

Amplificazione di MYCN. Copie extra del gene MYCN, riscontrate in circa 1 neuroblastoma su 5 e rilevate da PESCEQuesto è il singolo dato sfavorevole più significativo e, da solo, di solito colloca un tumore nel gruppo ad alto rischio, a prescindere da qualsiasi altra condizione.
Alterazioni cromosomiche segmentali. Perdita o acquisizione di intere sezioni di un cromosoma. La perdita di parte del cromosoma 11q, la perdita di parte del cromosoma 1p e l'acquisizione di parte del cromosoma 17q sono le alterazioni più frequentemente riportate. Ciascuna di esse è associata a un rischio maggiore di recidiva del tumore.
Ploidi. La quantità totale di DNA nelle cellule tumorali, talvolta riportata come indice di DNA. Le cellule con cromosomi interi in eccesso, definite iperdiploidi, sono un dato favorevole nei neonati.
ALK. Alterazioni di questo gene si riscontrano in circa 1 neuroblastoma su 10. Sono associate a una prognosi meno favorevole e rappresentano anche un bersaglio terapeutico attualmente oggetto di sperimentazione.
TERT e ATRX. Alterazioni che interessano i telomeri. Entrambe sono associate a una prognosi peggiore e le alterazioni del gene ATRX si osservano principalmente nei bambini più grandi e negli adolescenti.

Stadio e gruppo di rischio

Il neuroblastoma non viene classificato con il sistema TNM, utilizzato per la maggior parte dei tumori dell'adulto. Si utilizza invece il sistema di stadiazione dell'International Neuroblastoma Risk Group, basato su immagini diagnostiche acquisite prima di qualsiasi trattamento, che indica se il tumore può essere rimosso chirurgicamente in sicurezza.

Fase L1. Il tumore è confinato a un solo compartimento corporeo e non coinvolge strutture vitali.
Fase L2. Il tumore coinvolge una o più strutture vitali, descritte come fattori di rischio definiti mediante diagnostica per immagini, il che rende la rimozione completa fin dall'inizio non sicura.
Fase M. Il tumore si è diffuso in altre sedi.
Stadio MS. Una fase particolare per i bambini di età inferiore ai 18 mesi, in cui la diffusione è limitata alla pelle, al fegato e al midollo osseo. Questi tumori spesso regrediscono spontaneamente e alcuni bambini vengono tenuti sotto osservazione.

Lo stadio viene quindi combinato con l'età del bambino, la classificazione istologica, il risultato del test MYCN, il risultato del test 11q e la ploidia. Insieme, questi elementi assegnano un gruppo di rischio molto basso, basso, intermedio o alto, secondo la classificazione dell'International Neuroblastoma Risk Group. Alcuni centri utilizzano una versione rivista del Children's Oncology Group che tiene conto anche di altre alterazioni cromosomiche segmentali.

Il trattamento è determinato dal gruppo di rischio, non dal solo referto istologico. L'età di riferimento solitamente è di 18 mesi, e un bambino di età inferiore a tale limite con gli stessi riscontri di un bambino più grande viene spesso inserito in un gruppo a rischio inferiore.

Qual è la prognosi?

Gli esiti del neuroblastoma variano maggiormente rispetto alla maggior parte dei tumori infantili, e ciò che conta per il singolo bambino è il gruppo di rischio. Un singolo dato relativo alla malattia nel suo complesso sarebbe fuorviante.

A basso rischio. Circa il 98% dei bambini è ancora in vita cinque anni dopo la diagnosi, e circa il 91% non ha avuto recidive del tumore. Molti necessitano di un trattamento minimo o nullo.
Rischio intermedio. Circa il 96% dei pazienti è ancora in vita dopo cinque anni, e circa l'85% non ha presentato recidive.
Alto rischio. Circa il 63% dei pazienti è ancora in vita a cinque anni, e circa il 51% non ha presentato recidive. Questo gruppo rappresenta quasi la metà di tutti i bambini a cui viene diagnosticata la malattia ed è su questo che si concentra la ricerca attuale.

Tra i fattori associati a una prognosi meno favorevole si annoverano l'amplificazione del gene MYCN, un'età superiore ai 18 mesi, un'istologia sfavorevole, la diffusione alla diagnosi e la perdita del cromosoma 11q. Tra i fattori associati a una prognosi più favorevole si includono la giovane età, un'istologia favorevole, cellule tumorali iperdiploidi e lo stadio MS della malattia.

Questi dati provengono da ampi gruppi di bambini trattati nel corso di molti anni e non possono prevedere cosa accadrà al singolo bambino. Gli esiti per le malattie ad alto rischio sono migliorati considerevolmente negli ultimi due decenni, in particolare da quando il trattamento con anticorpi è diventato parte integrante della terapia standard.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Il trattamento per il neuroblastoma viene determinato in base al gruppo di rischio, la cui gamma è più ampia rispetto a quasi tutti gli altri tumori infantili. Un centro oncologico pediatrico pianifica le cure, solitamente utilizzando un protocollo sviluppato da un gruppo di ricerca collaborativo.

Per le forme di malattia a rischio molto basso e basso , il trattamento può consistere nella sola chirurgia, mentre per alcuni neonati, inclusi molti con SM in fase avanzata, si può optare per un'attenta osservazione senza alcun trattamento. Questi tumori spesso maturano o scompaiono spontaneamente.

Nei casi di malattia a rischio intermedio , viene somministrato un ciclo moderato di chemioterapia per ridurre le dimensioni del tumore, solitamente seguito da un intervento chirurgico.

Per le forme di malattia ad alto rischio , il trattamento si articola in diverse fasi nell'arco di circa 18 mesi. La chemioterapia di induzione è seguita da un intervento chirurgico, poi da una chemioterapia ad alte dosi con reinfusione delle cellule staminali ematopoietiche del bambino per ricostruire il midollo osseo, e infine dalla radioterapia nella sede originaria del tumore. Segue una terapia di mantenimento che combina l'isotretinoina con un anticorpo che si lega alla proteina GD2 presente sulla superficie delle cellule tumorali.

La FDA ha approvato due anticorpi anti-GD2. Il dinutuximab è stato approvato nel 2015 per l'uso dopo la fase intensiva del trattamento, somministrato in combinazione con isotretinoina e due farmaci immunostimolanti. Nello studio a supporto di tale approvazione, circa il 63% dei bambini non ha presentato recidive tumorali a due anni, rispetto al 46% circa trattato con la sola isotretinoina. Il naxitamab ha ricevuto l'approvazione accelerata nel 2020 per il neuroblastoma osseo o del midollo osseo recidivante o non responsivo al trattamento. Un anticorpo correlato, il dinutuximab beta, è approvato nell'Unione Europea.

Un inibitore di ALK chiamato lorlatinib è attualmente in fase di sperimentazione clinica su bambini i cui tumori presentano una mutazione del gene ALK, come terapia aggiuntiva al trattamento standard. Non è ancora un trattamento approvato per il neuroblastoma e l'accesso avviene generalmente tramite una sperimentazione clinica.

Il follow-up a lungo termine continua per anni e comprende la valutazione dell'udito, della funzionalità renale, della crescita, della funzione ormonale e della fertilità, tutti aspetti che possono essere influenzati dai trattamenti intensivi.

Il neuroblastoma può essere ereditario?

La maggior parte dei neuroblastomi non è ereditaria. Le alterazioni genetiche riscontrate nel tumore si sono sviluppate all'interno del tumore stesso durante la vita del bambino e non sono presenti nelle altre cellule del corpo.

Circa l'1-2% dei bambini presenta un'alterazione genetica ereditaria che aumenta la probabilità di sviluppare un tumore, più spesso a carico dei geni ALK o PHOX2B. Tra i fattori che aumentano questa probabilità vi sono la presenza di più di un tumore nello stesso bambino e la presenza di un tumore in entrambe le ghiandole surrenali. Altri fattori includono una storia familiare di neuroblastoma e una diagnosi in età molto precoce. Le alterazioni del gene PHOX2B possono anche verificarsi in concomitanza con la malattia di Hirschsprung o con una patologia respiratoria presente dalla nascita.

Offriamo test genetici su un campione di sangue o di saliva in presenza di una qualsiasi di queste caratteristiche. Per saperne di più, consulta il nostro articolo " Cos'è una sindrome ereditaria del cancro?".

Domande da porre al medico

Di che tipo di neuroblastoma si tratta nel referto e qualche sua parte è in fase di maturazione?
L'esame istologico è favorevole o sfavorevole? E in che modo l'età di mio figlio ha influito sul risultato?
Qual è stato il risultato dell'MKI?
È stata riscontrata un'amplificazione del gene MYCN?
Sono state ricercate alterazioni cromosomiche segmentali, in particolare la perdita del braccio lungo del cromosoma 11 (11q)?
È stata riscontrata una variazione del gene ALK? Questo apre la strada a un'opzione terapeutica o alla partecipazione a una sperimentazione clinica?
Quale fase è stata assegnata e cosa significa quella lettera?
A quale gruppo di rischio appartiene mio figlio e quali fattori lo hanno determinato?
Considerato il gruppo a rischio, è opportuno osservare il gruppo o è necessario un trattamento immediato?
È stato riscontrato un tumore nel midollo osseo bilateralmente?
Il trattamento con anticorpi farà parte del piano terapeutico e, in quale fase?
Mio figlio dovrebbe sottoporsi a un test genetico per individuare una mutazione ereditaria?
Il trattamento viene somministrato nell'ambito di un protocollo di gruppo cooperativo o di una sperimentazione clinica?
Quali controlli a lungo termine saranno necessari, in particolare per quanto riguarda l'udito e la funzionalità renale?

Neuroblastoma: interpretare il referto istologico.