Poliposis adenomatosa familiar (APC) y poliposis asociada a MUTYH

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La poliposis adenomatosa familiar y la poliposis asociada al gen MUTYH son enfermedades hereditarias que provocan el desarrollo de numerosos crecimientos precancerosos, denominados adenomas , en el colon y el recto. Si no se tratan, algunos de estos adenomas se convierten en cáncer. La poliposis adenomatosa familiar, generalmente abreviada como PAF, se debe a una alteración en el gen APC . La poliposis asociada al gen MUTYH, abreviada como MAP, se debe a alteraciones en el gen MUTYH.

Ambas enfermedades se tratan conjuntamente porque producen un cuadro clínico similar en el colon y, a menudo, solo se distinguen mediante pruebas genéticas. Se diferencian en un aspecto fundamental: se heredan de maneras distintas . La FAP requiere una sola copia alterada del gen APC , por lo que se transmite directamente de un progenitor afectado a la mitad de sus hijos. La MAP requiere una copia alterada del gen MUTYH de ambos progenitores, lo que significa que puede aparecer en una familia sin antecedentes familiares. Esta diferencia modifica el significado del resultado para los familiares, y se explica en detalle más adelante.

Estas afecciones difieren de la mayoría de los síndromes de cáncer hereditario en un aspecto crucial para su manejo. En estos casos, el cáncer no surge de forma impredecible a partir de tejido aparentemente normal, sino de adenomas que pueden detectarse, contarse y extirparse. Esto las convierte en uno de los riesgos de cáncer hereditario más prevenibles, y es por ello que la vigilancia y el momento oportuno para la cirugía son temas centrales en el debate.

Este artículo está dirigido tanto a personas diagnosticadas con poliposis o un cáncer relacionado como a personas portadoras de una alteración genética sin haber padecido cáncer, incluidos los jóvenes identificados mediante pruebas familiares.

¿Qué funciones cumplen los genes APC y MUTYH?

El gen APC es un gen supresor de tumores que frena el crecimiento de las células que recubren el colon. Cuando deja de funcionar en una célula, esta comienza a multiplicarse sin el freno habitual, formando un adenoma. Este es el primer paso en el desarrollo de la mayoría de los cánceres colorrectales, incluidos aquellos sin causa hereditaria. Una persona con poliposis adenomatosa familiar (PAF) nace con una copia defectuosa del gen APC en cada célula del colon, por lo que este primer paso ya se ha dado en todas partes. Por lo tanto, los adenomas se forman en grandes cantidades, en lugar de uno a la vez.

MUTYH funciona de manera diferente. Repara un tipo específico de daño en el ADN causado por el oxígeno, una de las formas más comunes de desgaste celular. Una persona con dos copias defectuosas no puede realizar esta reparación, por lo que los errores se acumulan progresivamente. Estos errores afectan a muchos genes, y uno de los más afectados es el APC . El resultado final se asemeja a la FAP, aunque por una vía distinta.

Comprender esto aclara un punto práctico. En la poliposis adenomatosa familiar (PAF), la alteración genética está presente en todas las células desde el nacimiento, y los pólipos comienzan a aparecer pronto, a menudo en la adolescencia. En la poliposis adenomatosa atípica (PAA), los errores tardan en acumularse, por lo que los pólipos y el cáncer generalmente aparecen más tarde, alrededor de la mediana edad.

Cánceres y otros hallazgos asociados con estas afecciones.

Cáncer colorrectal

En la poliposis adenomatosa familiar (PAF) clásica , se desarrollan cientos o miles de adenomas en el colon y el recto, generalmente a partir de la adolescencia. La mayoría son adenomas tubulares , aunque también se presentan adenomas tubulovellosos y vellosos , y los de mayor tamaño conllevan un mayor riesgo. Sin tratamiento, el cáncer colorrectal es prácticamente inevitable, con una edad promedio de diagnóstico de alrededor de 39 años. El cáncer suele comenzar dentro de uno de los adenomas, en lugar de en el revestimiento intestinal. Esta casi certeza es la razón por la que la extirpación preventiva del colon es un procedimiento estándar, no opcional.

En la FAP atenuada , una forma más leve causada por cambios en partes específicas del gen APC , el número de adenomas es mucho menor, generalmente alrededor de 30, tienden a ubicarse más arriba en el colon y el cáncer aparece más tarde. El riesgo de por vida de desarrollar cáncer colorrectal es de alrededor del 70% , todavía muy superior a la cifra de la población general, que ronda el 4%, y el tratamiento es, en consecuencia, menos intensivo.

En la poliposis adenomatosa atípica (PAA) , la mayoría de las personas desarrollan entre 10 y varios cientos de adenomas, con una edad promedio de diagnóstico de alrededor de 45 años. El riesgo de padecer cáncer colorrectal a lo largo de la vida sin vigilancia es alto, con estimaciones que oscilan entre el 43 % y más del 80 % a los 60 años. Una minoría significativa de personas con PAA desarrolla cáncer colorrectal con pocos o ningún pólipo, lo que explica en parte por qué a veces se pasa por alto el diagnóstico.

Cáncer de duodeno y estómago

Debido a que la cirugía preventiva de colon ha eliminado en gran medida el cáncer colorrectal como causa de muerte en la FAP, el cáncer de duodeno, la primera parte del intestino delgado, se ha convertido en la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en esta afección. Los adenomas duodenales se desarrollan en la mayoría de las personas con FAP con el tiempo, y el riesgo de por vida de cáncer de intestino delgado en este sitio está en el rango del 3% al 12% , en comparación con muy por debajo del 1% en la población general. Los adenomas alrededor de la ampolla , donde el conducto biliar entra al intestino, conllevan el riesgo más alto, y el cáncer que se origina allí se llama adenocarcinoma ampular.

Los pólipos estomacales no cancerosos, denominados pólipos de las glándulas fúndicas, son muy comunes en la PAF y generalmente son inofensivos. El riesgo de cáncer de estómago es bajo en la mayoría de las poblaciones. Las personas con PAF también desarrollan adenomas duodenales en aproximadamente el 17 % al 25 % de los casos, aunque con menor frecuencia que en la PAF.

Tumores desmoides

Los tumores desmoides , también llamados fibromatosis desmoide, se presentan en aproximadamente el 10% al 15% de las personas con PAF y son una de las principales causas de enfermedad grave después de la cirugía de colon. Son crecimientos de tejido fibroso que no se diseminan a otras partes del cuerpo, sino que crecen hacia las estructuras circundantes, con mayor frecuencia en el abdomen. Suelen aparecer después de una cirugía abdominal, lo cual es un factor que se considera al planificar el momento y el tipo de operación de colon. Son poco comunes en la PAF.

Otros resultados

cáncer de tiroides — Carcinoma papilar de tiroides ocurre con mayor frecuencia en FAP, particularmente en mujeres jóvenes, razón por la cual el examen tiroideo anual forma parte de la atención. Un tipo poco común, carcinoma tiroideo cribiforme-morular, está tan estrechamente relacionada con la FAP que un diagnóstico de esta enfermedad conlleva la realización de pruebas incluso si no se encuentran otros hallazgos.
Hepatoblastoma — Un tipo raro de cáncer de hígado que se presenta en la primera infancia, en menos del 2% de los niños con FAP, y la razón por la que en algunos centros se ofrecen análisis de sangre y ecografías hepáticas durante los primeros años de vida.
Tumores cerebrales — Aunque es poco común, la combinación de poliposis y un tumor cerebral se ha denominado históricamente síndrome de Turcot.
Características no cancerosas — Crecimientos óseos benignos llamados osteomas, dientes extra o no erupcionados, quistes de la piel, entre otros. quistes epidermoidesy una mancha pigmentada inofensiva en la parte posterior del ojo. Estas no son peligrosas, pero a veces pueden conducir al diagnóstico, ya que un dentista u optometrista puede detectarlas primero.

Cómo se estima el riesgo a lo largo de la vida y por qué varían las cifras

Las cifras de riesgo para estas afecciones se citan con mayor certeza que para la mayoría de los síndromes de cáncer hereditario, porque el mecanismo es visible. Cualquiera puede contar los pólipos en una colonoscopia, por lo que la relación entre la alteración genética y la enfermedad es mucho menos especulativa que en los síndromes donde el cáncer surge de forma impredecible.

La variación que existe proviene de tres fuentes:

Donde en el APC El gen cambia — Esto determina si una persona tiene FAP clásica o atenuada, y la diferencia entre cientos de pólipos en la adolescencia y treinta en la mediana edad es considerable. Las alteraciones en la parte central del gen producen la forma más grave de la enfermedad.
Ya sea que las cifras describan enfermedades tratadas o no tratadas, El riesgo de cáncer colorrectal cercano al 100%, frecuentemente citado en la poliposis adenomatosa familiar (PAF) clásica, describe lo que sucede sin cirugía. No describe lo que le sucede a una persona bajo vigilancia a quien se le extirpa el colon en el momento adecuado. En la práctica clínica actual, la mayoría de las personas con PAF no desarrollan cáncer colorrectal.
Cómo llegó la persona a ser examinada — Al igual que ocurre con todas estas afecciones, las familias identificadas debido a la gravedad de la enfermedad producen estimaciones más altas que las personas encontradas de forma incidental en un panel.

Del segundo punto se deriva una consecuencia importante. A diferencia de la mayoría de las cifras de riesgo en esta sección, la cifra principal para la PAF describe una evolución natural que la atención médica moderna está diseñada para prevenir. Quien lea que el cáncer colorrectal es inevitable, está leyendo sobre una enfermedad no tratada.

¿Quién debería hacerse la prueba?

Generalmente, se ofrecen pruebas genéticas cuando:

Se han encontrado diez o más adenomas. En la vida de una persona, que es el umbral habitual para investigar un síndrome de poliposis. Veinte o más casos hacen que una causa hereditaria sea considerablemente más probable.
Un padre, un hermano o un hijo tiene FAP o MAP.o bien, ya se ha identificado un cambio genético en la familia.
El cáncer colorrectal se presenta a una edad temprana. junto con múltiples adenomas.
Se observan hallazgos característicos no colónicos.como por ejemplo un tumor desmoide, osteomas múltiples o hepatoblastoma en un niño.

Las pruebas suelen analizar ambos genes conjuntamente, ya que las dos afecciones no pueden distinguirse de forma fiable basándose únicamente en el aspecto del colon.

Dos situaciones complican el panorama. Aproximadamente una cuarta parte de las personas con FAP clásica presentan una mutación genética reciente en lugar de una heredada, por lo que no hay antecedentes familiares que detectar. Además, algunas personas portan una mutación en el gen APC solo en una parte de sus células, una situación denominada mosaicismo, que puede producir poliposis aunque un análisis de sangre estándar parezca normal. Cuando el colon muestra poliposis evidente, pero el análisis de sangre es negativo, el análisis del tejido del pólipo puede resolver el diagnóstico.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas genéticas de la línea germinal se realizan con una muestra de sangre o saliva y examinan el ADN con el que nació una persona. El análisis utiliza secuenciación de nueva generación junto con un método que detecta grandes deleciones y duplicaciones, ya que una proporción de los cambios en el gen APC son grandes reordenamientos que la secuenciación por sí sola no detectaría.

En el caso de MUTYH , el laboratorio informa cuántas copias del gen están afectadas, y esta distinción es la parte más importante del resultado. Bialélico significa que ambas copias presentan una alteración, y la persona tiene poliposis asociada a MUTYH. Monoalélico o heterocigoto significa que solo una copia está afectada, y la persona es portadora en lugar de afectada. Su informe debe indicar cuál de las dos opciones es la correcta; si no lo hace, pregunte.

Cómo se informan los resultados

Variante patógena o probablemente patógena — Un cambio conocido, o fuertemente esperado, que detendrá el funcionamiento del gen. Para APC Esto confirma FAP. Para MUTYHEl número de copias afectadas determina su significado.
Variante de significado incierto — Se encontró un cambio, pero se desconoce su efecto. Esto es No un resultado positivo. Se maneja como si fuera negativo, con vigilancia guiada por la apariencia del colon y por los antecedentes familiares, y nunca es motivo para extirpar el colon. Nuestro artículo sobre variantes de significado incierto Explica este resultado en detalle.
Variante benigna o probablemente benigna — Una diferencia inofensiva, que normalmente no se comunica.
No se ha identificado ninguna variante. No se detectaron cambios en los genes analizados.

Qué significa el resultado

Una variante patogénica del gen APC confirma la FAP. Su ubicación en el gen permite predecir si es probable que se trate de la forma clásica o atenuada. Cada hijo, hermano y progenitor tiene un 50 % de probabilidades de portar la misma variante.

Dos variantes patogénicas del gen MUTYH confirman la presencia de MAP. Las implicaciones para los familiares son bastante diferentes a las de la FAP y se explican a continuación.

Una variante patogénica del gen MUTYH indica que la persona es portadora. Los portadores no presentan MAP. Durante años se ha debatido si un solo cambio en el gen MUTYH aumenta el riesgo de cáncer colorrectal. Algunos estudios sugieren un incremento moderado, aproximadamente el doble, mientras que un estudio más reciente en portadores no encontró un exceso de adenomas ni de cánceres. La recomendación actual en la mayoría de los centros es que los portadores sin antecedentes familiares se sometan a las mismas pruebas de detección de cáncer colorrectal que la población general, y que aquellos con un familiar de primer grado afectado puedan optar por una colonoscopia más temprana o más frecuente. La principal importancia de un resultado de portador radica en la planificación familiar.

Un resultado negativo significa dos cosas diferentes:

Verdadero negativo — Ya se conoce un cambio específico en su familia y usted dio negativo en la prueba para ese cambio en particular. Su riesgo vuelve a ser el de la población general y se aplican las pruebas de detección rutinarias.
Negativo poco informativo — No se ha detectado ningún cambio en ningún miembro de la familia. Si hay pólipos, la poliposis es real independientemente del resultado de la prueba, y el seguimiento continúa según el aspecto del colon. Un porcentaje de personas con poliposis clara no presenta cambios genéticos identificables.

Cambios en la línea germinal versus cambios somáticos en el gen APC

Una alteración en la línea germinal está presente en el ADN con el que nace una persona, existe en cada célula y puede transmitirse a los hijos. Eso es lo que causa estas afecciones.

Un cambio somático surge dentro de un tumor durante la vida, existe solo en las células tumorales y no puede ser heredado.

Esta distinción es particularmente importante para el gen APC , ya que las alteraciones somáticas de APC se encuentran en la gran mayoría de los cánceres colorrectales y adenomas comunes. La pérdida de APC suele ser el primer paso en el cáncer colorrectal, independientemente de si existe o no predisposición genética. Por lo tanto, un informe de patología o un panel de secuenciación tumoral que describa una mutación de APC en un cáncer colorrectal es un hallazgo esperado y no sugiere poliposis adenomatosa familiar (PAF). Lo que sugiere PAF es el número de adenomas en el colon, no la presencia de una alteración de APC en un solo tumor.

Vigilancia y reducción de riesgos

Colonoscopia

La vigilancia comienza antes en estas afecciones que en casi cualquier otra, debido a que los adenomas sí lo hacen.

FAP clásico — Colonoscopia o sigmoidoscopia flexible cada uno o dos años a partir de los 10 a 15 años de edad.
FAP atenuada — A partir de finales de la adolescencia, generalmente cada uno o dos años.
MAPA — A partir de los 25 o 30 años, cada uno o dos años.

El objetivo de la vigilancia cambia con el tiempo. Inicialmente, permite determinar cuántos pólipos se están desarrollando y con qué rapidez. Posteriormente, ayuda a decidir cuándo es necesaria la cirugía. En la poliposis adenomatosa familiar atenuada (PAF) y la poliposis adenomatosa atípica (PAA), donde el número de pólipos es menor, la colonoscopia con extirpación de pólipos a veces permite mantener el colon bajo control durante muchos años sin necesidad de cirugía.

Cirugía para extirpar el colon

En el caso de la FAP clásica, la extirpación del colon no es una opción viable. El número de adenomas acaba superando la capacidad de tratamiento endoscópico, y el cáncer se vuelve prácticamente inevitable sin cirugía. La cuestión no es si se realizará o no, sino cuándo y qué intervención quirúrgica se llevará a cabo.

El momento habitual para realizar la biopsia es entre los últimos años de la adolescencia y los primeros de la veintena, aunque es un proceso individualizado. Generalmente se planifica para que el joven termine sus estudios y tenga la edad suficiente para participar en la decisión, y se adelanta si los pólipos son numerosos, grandes o presentan displasia de alto grado.

La operación depende principalmente de la cantidad de pólipos en el recto. Extirpar el colon dejando el recto intacto, con el intestino delgado unido al recto, preserva mejor la función intestinal, pero deja tejido rectal que requiere vigilancia endoscópica de por vida y que aún puede desarrollar cáncer. Extirpar el colon y el recto juntos, con una bolsa construida con intestino delgado, elimina casi todo el tejido de riesgo, pero generalmente resulta en deposiciones más frecuentes y blandas. Ninguna de las dos opciones es universalmente correcta. El equilibrio depende de la carga de pólipos, de la alteración genética específica, del riesgo de tumores desmoides y de lo que la persona esté dispuesta a aceptar.

En los casos de FAP y MAP atenuadas, se considera la cirugía cuando los pólipos ya no se pueden controlar mediante colonoscopia, lo que en algunas personas nunca ocurre.

Endoscopia superior

El examen del estómago y el duodeno generalmente comienza entre los 20 y los 25 años, o antes de la cirugía de colon si esta se realiza con anterioridad. El endoscopista examina específicamente la ampolla de Vater , utilizando un endoscopio de visión lateral. Los hallazgos se clasifican mediante un sistema de puntuación basado en el número y el tamaño de los pólipos y su aspecto al microscopio, y dicha puntuación determina el intervalo para el siguiente examen, que puede variar desde cada pocos años hasta anualmente. Los pólipos a menudo se pueden extirpar por vía endoscópica, y la cirugía del duodeno se reserva para casos avanzados.

Otras medidas de vigilancia

Tiroides - Examen anual, a menudo con ecografía, a partir de la adolescencia tardía.
Tumores desmoides — Exploración abdominal anual, con pruebas de imagen si aparecen síntomas o se detecta alguna masa.
Hígado en niños pequeños — En algunos centros, se realizan análisis de sangre y ecografías cada pocos meses hasta aproximadamente los cinco años de edad para detectar el hepatoblastoma.

Medicamentos

Los medicamentos antiinflamatorios reducen la cantidad de pólipos en estas afecciones, y se han estudiado varios de ellos. Ninguno reemplaza la cirugía ni la vigilancia, y su papel es limitado. Esta es un área de investigación activa, y su equipo médico podrá informarle si algún ensayo clínico es aplicable a su caso.

Realizar pruebas a los miembros de la familia

Es aquí donde las dos condiciones divergen más marcadamente, y confundirlas causa problemas reales.

FAP

La FAP relacionada con APC se hereda de forma autosómica dominante. Una sola copia alterada causa la enfermedad, y cada hijo, hermano y progenitor de una persona afectada tiene un 50 % de probabilidades de portar la misma alteración. Se transmite por igual de padres a hijos.

Los hijos de un progenitor afectado se someten a pruebas durante la infancia , generalmente entre los 10 y los 12 años. Esto difiere de la mayoría de los síndromes de cáncer hereditario, donde las pruebas se posponen hasta la edad adulta, y la razón es sencilla: la colonoscopia de vigilancia comienza entre los 10 y los 15 años, por lo que un niño que no se haya sometido a las pruebas se vería obligado a someterse a procedimientos innecesarios o a perderse los necesarios. Un niño con un resultado negativo se ahorra una década de colonoscopias. Los servicios de genética y los equipos pediátricos tienen experiencia en brindar apoyo a las familias durante este proceso.

Cuando la alteración genética surge de forma espontánea en una persona, sus padres y hermanos generalmente no se ven afectados, aunque se pueden ofrecer pruebas debido a la posibilidad de mosaicismo.

MAPA

La MAP se hereda de forma autosómica recesiva , y esto cambia por completo lo que significa un diagnóstico para una familia.

Una persona con MAP hereda una copia alterada del gen MUTYH de cada progenitor. Por lo tanto, ambos padres son portadores y casi siempre gozan de buena salud. Cada hermano tiene un 25 % de probabilidades de tener MAP, un 50 % de ser portador y un 25 % de no tener ninguna de las dos. Se prioriza la realización de pruebas a los hermanos.

Los hijos de una persona con MAP generalmente no se ven afectados. Cada hijo hereda una copia alterada del progenitor afectado, pero necesitaría una segunda copia alterada del otro progenitor para desarrollar la enfermedad. Dado que aproximadamente 1 de cada 45 personas es portadora de una mutación en el gen MUTYH , esto es poco común. La forma más eficaz de determinar si los hijos corren riesgo de padecer MAP es mediante pruebas genéticas a la pareja no afectada. Si esta pareja no es portadora, todos los hijos serán portadores, pero no desarrollarán MAP.

Este patrón también explica por qué la MAP aparece con frecuencia en familias sin antecedentes de cáncer colorrectal. Una afección recesiva puede transmitirse silenciosamente a través de generaciones de portadores antes de que dos de ellos tengan un hijo juntos.

Qué pasa después

Para una persona recién diagnosticada con poliposis , el protocolo incluye pruebas genéticas para determinar la afección, una evaluación completa del colon y el tracto gastrointestinal superior, y una conversación sobre el momento oportuno para la cirugía. La derivación a un registro especializado en poliposis o a un centro de cáncer gastrointestinal hereditario es habitual, dado que estas afecciones requieren décadas de atención coordinada.

Para un portador identificado mediante pruebas familiares , el trabajo consiste en establecer un programa de vigilancia adecuado a la afección y a la edad en la que comienza.

Vivir con estas afecciones implica un mayor contacto con el sistema médico a lo largo de la vida que la mayoría de las personas, comenzando en la adolescencia y continuando indefinidamente. Muchos centros cuentan con registros especializados en poliposis que coordinan la vigilancia de toda la familia y realizan un seguimiento de los pacientes durante la transición de la atención pediátrica a la de adultos, un punto en el que, de otro modo, es fácil perder el control. Las organizaciones de pacientes con estas afecciones conectan a familias que se enfrentan a las mismas decisiones.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Qué gen está implicado y tengo FAP, FAP atenuada o poliposis asociada a MUTYH?
Si mi resultado implica MUTYH¿Se vio afectada una sola copia o ambas?
¿Cuántos pólipos tengo y con qué rapidez se están desarrollando?
¿Cuándo debo hacerme mi primera colonoscopia y con qué frecuencia después?
¿Necesitaré cirugía? Y, de ser así, ¿cuándo aproximadamente?
¿Qué operación me recomendaría y cómo sería mi función intestinal después?
Si me dejan el recto en su sitio, ¿qué tipo de vigilancia necesitará?
¿Cuándo debería comenzar mi endoscopia digestiva alta y qué mostraron los resultados de la prueba?
¿Qué otras pruebas necesito, como por ejemplo un control de la tiroides o de los desmoides?
¿Cuáles de mis familiares deberían hacerse la prueba y a qué edad?
Si tengo MAP, ¿debería mi pareja hacerse la prueba para averiguar si nuestros hijos corren riesgo?
¿Debería acudir a un centro o registro especializado en poliposis?
¿Existen medicamentos o ensayos clínicos que puedan ser de mi interés?