Carcinoma secretorio delle ghiandole salivari: comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
5 maggio 2026

Il carcinoma secretorio è un tipo di tumore che ha origine nelle ghiandole salivari, ovvero le ghiandole che producono la saliva. È uno dei tumori delle ghiandole salivari descritti più di recente e presenta alcune caratteristiche che lo distinguono. In primo luogo, quasi sempre presenta la stessa specifica alterazione del DNA: una fusione di due geni che stimola la crescita tumorale. In secondo luogo, tale alterazione genetica può essere trattata con un farmaco mirato, il che significa che un numero limitato ma significativo di pazienti con carcinoma secretorio in stadio avanzato può essere curato con un farmaco che agisce sulla causa sottostante del tumore. In terzo luogo, il carcinoma secretorio è strettamente correlato a un tumore simile che si sviluppa nella mammella e condivide la stessa alterazione del DNA, una connessione che si riflette nella denominazione più antica del tumore (descritta di seguito).

Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico: cosa significa ogni termine e perché è importante per la tua cura.

Una nota sul nome

Il nome di questo tumore è cambiato nel corso degli anni, e potreste trovare termini diversi in referti più datati:

Carcinoma secretorio — La denominazione attuale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), in uso dal 2017 e confermata nell'aggiornamento del 2022.
Carcinoma secretorio analogo della mammella (MASC) — Il nome originale, quando il tumore fu descritto per la prima volta nel 2010. La parola "mammario" si riferisce al tessuto mammario, e il nome rifletteva la scoperta che questo tumore delle ghiandole salivari condivide la stessa alterazione del DNA di un tumore simile del seno.
Carcinoma a cellule aciniche — Prima del 2010, molti carcinomi secretori erano raggruppati con carcinoma a cellule aciniche, un altro tumore delle ghiandole salivari che appare simile al microscopio. Se si dispone di un referto più vecchio (prima del 2010-2015 circa) che riporta la diagnosi di "carcinoma a cellule aciniche", vale la pena chiedersi se oggi il tumore verrebbe riclassificato come carcinoma secretorio. Questa domanda non è solo accademica: il carcinoma secretorio può essere trattato con una classe di farmaci che non sono efficaci contro il vero carcinoma a cellule aciniche, come descritto più avanti in questo articolo.

Quali sono le cause del carcinoma secretorio?

Nella maggior parte dei casi, la causa del carcinoma secretorio è sconosciuta. Non è correlato al fumo, all'alcol, alle infezioni o ad altri fattori ambientali o legati allo stile di vita. Sappiamo, tuttavia, che quasi ogni carcinoma secretorio presenta una specifica alterazione del DNA. L'alterazione più comune è una fusione tra due geni chiamati ETV6 e NTRK3 . Una fusione si verifica quando due geni che normalmente si trovano distanti su cromosomi diversi si rompono e si uniscono. Il nuovo gene combinato si comporta quindi in modo anomalo. La fusione ETV6-NTRK3 crea una proteina anomala che induce le cellule tumorali a continuare a dividersi, anche quando dovrebbero fermarsi. Un piccolo numero di carcinomi secretori presenta una fusione che coinvolge ETV6 e il gene RET, o, raramente, una fusione che coinvolge RET con un altro gene partner. Questi tumori si comportano allo stesso modo. Queste alterazioni genetiche si verificano casualmente nel corso della vita di una persona. Non sono ereditarie e non possono essere trasmesse ai figli.

Dove ha origine il carcinoma secretorio?

Il carcinoma secretorio può insorgere in qualsiasi ghiandola salivare, ma si riscontra più frequentemente nella ghiandola parotide, situata davanti e appena sotto ciascun orecchio. Circa il 70% dei carcinomi secretori ha origine nella ghiandola parotide. Il resto si sviluppa nelle piccole ghiandole salivari minori distribuite nella mucosa della bocca e della gola, in particolare nella parte interna della guancia, del labbro e del palato, oppure nella ghiandola sottomandibolare (sotto la mandibola). Tumori con la stessa alterazione del DNA possono insorgere anche nella mammella (in questo caso denominati carcinomi secretori della mammella) e, raramente, nella cute e nella tiroide.

Il carcinoma secretorio può manifestarsi a qualsiasi età, ma è più comune tra i 30 e i 60 anni. È leggermente più frequente negli uomini che nelle donne.

Quali sono i sintomi del carcinoma secretorio?

La maggior parte dei carcinomi secretori cresce lentamente e produce pochi sintomi nelle fasi iniziali:

Nodulo indolore — La riscontro più comune è una massa indolore a crescita lenta all'interno di una ghiandola salivare. Nella ghiandola parotide, il nodulo si percepisce sotto la pelle, davanti o sotto l'orecchio. Nelle ghiandole salivari minori, si presenta come una protuberanza solida all'interno della bocca.
Dolore o sensibilità al tatto — Inizialmente raro. Un nuovo dolore può essere un segnale d'allarme che il tumore ha invaso un nervo o ha subito una trasformazione di alto grado.
Intorpidimento o debolezza del viso — Il nervo facciale attraversa la ghiandola parotide. I tumori che comprimono o invadono questo nervo possono causare debolezza o paralisi di una parte del viso. Questa complicanza è rara nel carcinoma secretorio e, quando presente, suggerisce un tumore più aggressivo.
Difficoltà a deglutire o a parlare — I tumori di maggiori dimensioni delle ghiandole salivari minori possono interferire con la normale funzionalità della bocca.
Gonfiore al collo — Talvolta causato dalla diffusione del tumore ai linfonodi vicini.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi viene formulata dopo che un campione di tessuto viene esaminato al microscopio da un patologo . La maggior parte dei pazienti si sottopone inizialmente a un esame di diagnostica per immagini, solitamente un'ecografia, una TAC o una risonanza magnetica, che evidenzia una massa nella ghiandola salivare. Spesso, come primo esame, si esegue una biopsia con ago sottile (FNAB) per prelevare un piccolo campione di cellule tramite un ago sottile. Se la FNAB non fornisce una risposta chiara, si può procedere con una biopsia con ago tranciante (core needle biopsy ). In molti casi, l'intero tumore viene rimosso in un unico intervento chirurgico e la diagnosi viene formulata sulla base di questo campione più ampio.

Al microscopio, il patologo cerca un tumore costituito da cellule di grandi dimensioni con citoplasma rosa (eosinofilo). Le cellule presentano nuclei rotondi (la parte della cellula che contiene il DNA) e la maggior parte di esse ha un piccolo punto chiamato nucleolo al centro del nucleo. Le cellule tumorali sono disposte secondo diversi schemi tipici, spesso all'interno dello stesso tumore: possono formare piccole strutture rotonde chiamate tubuli, grandi spazi aperti chiamati cisti , proiezioni digitiformi chiamate papille o lamine solide. Gli spazi cavi dei tubuli e delle cisti contengono spesso un fluido rosa o blu prodotto dalle cellule tumorali, motivo per cui vengono definiti "secretori" (le cellule secernono un fluido). Sono presenti figure mitotiche (cellule in fase di divisione), ma di solito sono poche.

Una volta sospettata la diagnosi, il patologo la conferma mediante immunoistochimica , una tecnica di colorazione che evidenzia specifiche proteine nelle cellule tumorali. Quasi tutti i carcinomi secretori mostrano una forte colorazione per due proteine chiamate S100 e mammaglobina. La combinazione di queste due proteine è uno dei segni più affidabili per la diagnosi. Altre proteine comunemente osservate includono SOX10 e citocheratina 7. Il carcinoma secretorio è tipicamente negativo per le proteine p63 e DOG1, che sono invece generalmente positive in altri tumori delle ghiandole salivari che possono apparire simili al microscopio. Il quadro delle colorazioni positive e negative, nel loro insieme, aiuta il patologo a distinguere il carcinoma secretorio da questi altri tumori. In alcuni casi, vengono eseguiti ulteriori test molecolari per identificare la fusione genica sottostante, come descritto nella sezione sui biomarcatori e i test molecolari riportata di seguito.

Trasformazione di alta qualità

La trasformazione di alto grado significa che una parte del tumore si è trasformata in una forma di cancro molto più aggressiva. Nelle aree di trasformazione di alto grado, le cellule tumorali perdono le caratteristiche tipiche del carcinoma secretorio. Assumono un aspetto molto anomalo ( atipico e pleomorfo ), si dividono rapidamente (con numerose figure mitotiche) e spesso mostrano aree di necrosi (morte cellulare). La trasformazione di alto grado è rara nel carcinoma secretorio, ma quando è presente, il tumore ha molte più probabilità di diffondersi ai linfonodi e a siti distanti come i polmoni. Il trattamento è solitamente più aggressivo quando viene riscontrata questa condizione, e spesso include una dissezione del collo (rimozione dei linfonodi dal collo) e la radioterapia dopo l'intervento chirurgico.

Estensione del tumore (estensione extraparenchimale)

L'estensione extraparenchimale significa che il tumore si è diffuso oltre la ghiandola salivare, raggiungendo i tessuti circostanti, come tessuto adiposo, muscolare o cutaneo. Questa estensione viene riscontrata solo nei tumori che originano in una delle tre principali ghiandole salivari: la parotide, la sottomandibolare o la sottolinguale. I tumori con estensione extraparenchimale presentano uno stadio patologico (pT) più elevato e un rischio maggiore di recidiva dopo l'intervento chirurgico.

Invasione linfovascolare

L'invasione linfovascolare significa che le cellule tumorali sono penetrate nei piccoli vasi sanguigni o linfatici all'interno o in prossimità del tumore. Questi vasi possono trasportare le cellule ai linfonodi o ad altre parti distanti del corpo. Quando viene rilevata, l'invasione linfovascolare aumenta il rischio di recidiva del tumore e può influenzare la decisione di raccomandare la radioterapia dopo l'intervento chirurgico.

Invasione perineurale

L'invasione perineurale significa che le cellule tumorali crescono intorno o lungo un nervo. Il nervo facciale, che controlla i muscoli dell'espressione facciale, attraversa la ghiandola parotide ed è il nervo più frequentemente coinvolto quando il carcinoma secretorio si sviluppa in questa sede. L'invasione perineurale può causare nuovo dolore, intorpidimento o debolezza facciale. Se riscontrata in un referto istologico, aumenta il rischio di recidiva del tumore in prossimità della sede originaria e il medico potrebbe raccomandare la radioterapia dopo l'intervento chirurgico per ridurre tale rischio.

Margini chirurgici

Il margine è il bordo del tessuto che il chirurgo incide durante la rimozione del tumore. L'anatomopatologo esamina questi margini al microscopio per verificare se eventuali cellule tumorali raggiungono la superficie di taglio.

Margine negativo — Non si osservano cellule tumorali sul margine di resezione. Ciò suggerisce che il tumore è stato completamente rimosso e che la probabilità di una sua recidiva è molto bassa.
Margine ristretto — Le cellule tumorali sono molto vicine al margine di resezione, ma non lo raggiungono. L'anatomopatologo può indicare la distanza esatta in millimetri. Un margine ristretto può aumentare il rischio di recidiva del tumore in prossimità della sede originaria e può portare alla raccomandazione di un trattamento radioterapico dopo l'intervento chirurgico.
Margine positivo — Le cellule tumorali sono visibili sul margine di resezione del tessuto. Ciò significa che quasi certamente sono rimaste delle cellule tumorali all'interno del tessuto. Un margine positivo di solito porta alla raccomandazione di un ulteriore intervento chirurgico o di una radioterapia dopo l'intervento.

La valutazione dei margini è particolarmente difficile nella chirurgia parotidea perché il chirurgo deve operare intorno al nervo facciale. Per questo motivo, i margini ristretti sono frequenti anche quando l'intervento è stato eseguito con cura.

Linfonodi

I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario sparsi in tutto il corpo. I linfonodi più frequentemente interessati dal carcinoma secretorio sono quelli del collo. Durante l'intervento chirurgico, i linfonodi vicini al tumore possono essere rimossi e inviati in laboratorio tramite una procedura chiamata dissezione del collo. Questa procedura viene eseguita più spesso in presenza di una trasformazione di alto grado, quando il tumore è di grandi dimensioni o quando le immagini diagnostiche o l'esame obiettivo suggeriscono un possibile coinvolgimento dei linfonodi.

Linfonodo negativo — Nel linfonodo non sono state riscontrate cellule tumorali.
Linfonodo positivo — Le cellule tumorali si trovano all'interno del linfonodo. Il referto descriverà quanti linfonodi contengono tumore, le dimensioni della lesione più grande e se il tumore si è esteso oltre la parete esterna del linfonodo, una caratteristica chiamata estensione extranodale.

La diffusione ai linfonodi è rara nel carcinoma secretorio classico, ma è molto più frequente in presenza di una trasformazione di alto grado.

Biomarcatori e test molecolari

Un biomarcatore è una caratteristica misurabile in un campione tumorale – il più delle volte una proteina sulla superficie delle cellule tumorali o una modifica del DNA del tumore – che aiuta i medici a prevedere il comportamento del tumore o a stabilire se un trattamento ha probabilità di successo. In alcuni tipi di cancro, i test sui biomarcatori vengono eseguiti di routine perché i risultati determinano quali farmaci verranno utilizzati. Il carcinoma secretorio è uno dei pochi tumori delle ghiandole salivari in cui ciò si verifica: la stessa fusione genica che definisce la malattia è anche il bersaglio di una classe di farmaci approvati. I test sui biomarcatori sono particolarmente importanti per i pazienti il cui tumore è recidivato, si è diffuso o non può essere rimosso chirurgicamente, ma confermano la diagnosi anche quando altri riscontri lasciano la diagnosi incerta.

Test di fusione ETV6-NTRK3 e ETV6-RET

I test molecolari ricercano la specifica fusione genica responsabile del carcinoma secretorio. La fusione più comune coinvolge i geni ETV6 e NTRK3 : circa il 95% dei carcinomi secretori presenta questa fusione. Un numero inferiore di casi presenta una fusione tra ETV6 e RET o, più raramente, tra RET e un altro gene partner. I test utilizzati per individuare queste fusioni includono l'ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) e il sequenziamento di nuova generazione (NGS). L'individuazione di una di queste fusioni conferma la diagnosi con un'altissima precisione. Per i pazienti con malattia in stadio avanzato (descritta nella sezione successiva), lo stesso risultato del test li identifica anche come candidati alla terapia farmacologica mirata.

Terapia farmacologica mirata

La fusione che caratterizza il carcinoma secretorio è più di un semplice indizio diagnostico: è anche un bersaglio terapeutico. Le fusioni ETV6-NTRK3 e altre fusioni NTRK possono essere bloccate da una classe di farmaci chiamati inibitori di NTRK. Due inibitori di NTRK, larotrectinib ed entrectinib, sono approvati per qualsiasi tumore che presenti una fusione NTRK , incluso il carcinoma secretorio. I pazienti con carcinoma secretorio avanzato, recidivante o non resecabile possono ottenere risposte significative e durature a questi farmaci. I tumori con la più rara fusione RET possono essere trattati con una diversa classe di farmaci chiamati inibitori di RET (selpercatinib e pralsetinib), approvati per i tumori con riarrangiamenti di RET . La maggior parte dei pazienti con carcinoma secretorio non necessita di terapia farmacologica mirata, poiché la sola chirurgia è risolutiva; tuttavia, per i pazienti il cui tumore si è ripresentato o diffuso, questo è uno degli argomenti più importanti da discutere con l'équipe medica.

Stadio patologico (pTNM)

La stadiazione patologica descrive le dimensioni del tumore e la sua estensione, in base ai risultati dell'intervento chirurgico. Utilizza il sistema TNM: T indica le dimensioni e l'estensione del tumore primario, N indica il coinvolgimento dei linfonodi vicini e M indica la diffusione ad altre parti del corpo. La stadiazione si applica solo ai carcinomi secretori delle ghiandole salivari maggiori. I tumori delle ghiandole salivari minori vengono stadificati utilizzando il sistema di stadiazione della sede di origine (come la cavità orale o l'orofaringe).

Stadio del tumore (pT)

T1 — Il tumore ha dimensioni pari o inferiori a 2 cm ed è confinato alla ghiandola salivare.
T2 — Il tumore ha dimensioni superiori a 2 cm ma non superiori a 4 cm ed è ancora confinato alla ghiandola salivare.
T3 — Il tumore è di dimensioni superiori a 4 cm oppure si è esteso oltre la ghiandola salivare, intaccando i tessuti molli circostanti (estensione extraparenchimale).
T4a — Il tumore ha invaso la pelle, la mandibola, il canale uditivo o il nervo facciale.
T4b — Il tumore ha invaso la base del cranio, le ossa vicine o i principali vasi sanguigni.

Stadio nodale (pN)

N0 — Nessuna cellula tumorale è stata riscontrata nei linfonodi esaminati.
N1 — Un singolo linfonodo omolaterale al collo contiene cellule tumorali, ha dimensioni pari o inferiori a 3 cm e non presenta estensione extranodale.
N2a — Un singolo linfonodo sullo stesso lato del collo ha dimensioni comprese tra 3 e 6 cm, oppure un qualsiasi linfonodo presenta estensione extranodale.
N2b — Sono presenti linfonodi multipli sullo stesso lato del collo contenenti tessuto tumorale, nessuno di dimensioni superiori a 6 cm, senza estensione extranodale.
N2c — I linfonodi su entrambi i lati del collo o sul lato opposto rispetto al tumore contengono tessuto tumorale, nessuno di dimensioni superiori a 6 cm, senza estensione extranodale.
N3a — Un linfonodo di dimensioni superiori a 6 cm contiene cellule tumorali.
N3b — Qualsiasi linfonodo positivo mostra un'estensione extranodale (a parte la categoria dei piccoli linfonodi singoli inclusa nella classificazione N2a).

Qual è la prognosi?

La prognosi per la maggior parte dei pazienti affetti da carcinoma secretorio è eccellente. Il tumore ha generalmente una crescita lenta e la rimozione chirurgica completa guarisce la maggior parte dei pazienti. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per il carcinoma secretorio classico è superiore al 90%. Le recidive dopo l'intervento chirurgico completo sono rare, ma possono verificarsi anche a distanza di anni, motivo per cui si raccomanda un follow-up a lungo termine.

Diversi elementi presenti nel referto istologico identificano i pazienti a maggior rischio di un esito peggiore:

Trasformazione di alto livello — Il segnale d'allarme più importante in assoluto. La probabilità di sopravvivenza diminuisce drasticamente quando questo segnale è presente.
Dimensioni del tumore superiori a 4 cm — I tumori di maggiori dimensioni hanno maggiori probabilità di essersi diffusi e di recidivare.
Estensione extraparenchimale — I tumori che si sono estesi oltre le ghiandole salivari presentano un rischio maggiore di recidiva.
Margini chirurgici positivi — I tumori rimossi in modo incompleto hanno maggiori probabilità di recidivare.
Coinvolgimento dei linfonodi — La diffusione ai linfonodi aumenta il rischio di metastasi a distanza e peggiora la prognosi generale.
Invasione perineurale e linfovascolare — Entrambi sono associati a un rischio maggiore di recidiva del tumore in prossimità della sede originaria.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Il trattamento del carcinoma secretorio è gestito da un chirurgo maxillo-facciale. Il chirurgo collabora spesso con un radioterapista oncologo, un oncologo medico (in caso di malattia di alto grado o in stadio avanzato) e un logopedista per eventuali esigenze riabilitative. Il trattamento principale consiste nell'intervento chirurgico per rimuovere completamente il tumore.

Parotidectomia — Rimozione parziale o totale della ghiandola parotide. La maggior parte dei carcinomi secretori della ghiandola parotide viene trattata con una parotidectomia superficiale o, per i tumori più profondi, con una parotidectomia totale. Il nervo facciale viene preservato quando possibile. I tumori della ghiandola sottomandibolare e delle ghiandole salivari minori vengono rimossi insieme all'intera ghiandola interessata o a un margine di tessuto sano.
Dissezione del collo — Rimozione dei linfonodi da uno o entrambi i lati del collo. Viene eseguita in presenza di evidenze cliniche o radiologiche di coinvolgimento linfonodale, in caso di trasformazione maligna di alto grado o quando il tumore è di grandi dimensioni. La dissezione del collo non è spesso necessaria per i carcinomi secretori classici di piccole dimensioni.
Radioterapia dopo l'intervento chirurgico — Raccomandato in presenza di trasformazione di alto grado, margini chirurgici positivi o vicini, invasione perineurale o linfovascolare, coinvolgimento dei linfonodi o per tumori in stadio avanzato. La radioterapia viene somministrata in una serie di trattamenti giornalieri per diverse settimane.
Terapia farmacologica mirata — Gli inibitori di NTRK come larotrectinib o entrectinib sono un'opzione per i pazienti con carcinoma secretorio che è recidivato, si è diffuso o non può essere rimosso chirurgicamente. I pazienti il cui tumore ha la forma più rara RET La fusione può essere trattata in alternativa con un inibitore di RET (selpercatinib o pralsetinib). Questi farmaci vengono assunti per via orale.
Chemioterapia standard — In genere non è molto efficace nel carcinoma secretorio e viene perlopiù sostituito dalla terapia farmacologica mirata quando è necessario un trattamento sistemico.
Sorveglianza a lungo termine — Dopo il trattamento, si continuano a effettuare regolari esami clinici della testa e del collo, con indagini diagnostiche per immagini se necessario.

Domande da porre al medico

Dove esattamente ha avuto origine il tumore e quali erano le sue dimensioni?
Qual è lo stadio patologico (pT, pN e stadio TNM complessivo) del mio tumore?
È stata osservata una trasformazione di alto grado in qualche punto del tumore?
Il tumore è stato rimosso completamente? Quali erano i margini chirurgici?
Se il margine di resezione è positivo o vicino, avrò bisogno di un altro intervento chirurgico o di radioterapia?
È stata riscontrata un'invasione perineurale o linfovascolare?
Il tumore ha interessato i linfonodi ed era presente un'estensione extranodale?
La diagnosi è stata confermata mediante colorazione con S100 e mammaglobina, oppure con test molecolari?
È stata identificata la specifica fusione genica — è stata ETV6-NTRK3, ETV6-RET, o un'altra fusione?
Se il mio tumore si è ripresentato o si è diffuso, sono un candidato per un inibitore di NTRK o un inibitore di RET?
Dopo l'intervento chirurgico sarà necessaria la radioterapia?
Qual è il rischio stimato di recidiva del tumore?
Qual è il programma per gli esami di controllo e le indagini diagnostiche per immagini, e per quanto tempo dureranno?
In seguito all'intervento chirurgico, potrò avvertire debolezza facciale, intorpidimento o secchezza delle fauci in modo permanente?
Ci sono studi clinici che dovrei prendere in considerazione?